溴氰菊酯的合成

背景及概述

溴氰菊酯属于拟除虫菊酯类化合物，在该类化合物中其杀虫能力强，具有触杀迅速、杀虫彻底以及杀虫范围广等特点，因此其使用量较大，应用对象广泛，包括各种水果蔬菜、烟草茶叶等的害虫防治。但是溴氰菊酯对很多水生生物及有益昆虫高毒，另外，溴氰菊酯通过自然沉降、降雨冲洗、废水排放等方式进入自然环境中，再进入人体会危害健康。溴氰菊酯在人体内累积会干扰人的内分泌系统，引发突变和癌症。

制备

天然丰度溴氰菊酯最初在1974 年报道，其合成方法为二溴菊酸与氰醇的酯化反应。后期为了提高合成产率，加快反应速率，简化合成工艺，发展出相转移催化酯化的方法，即以酰氯与醛类为原料一步法得到拟除虫菊酯。目前该方法在拟除虫菊酯生产工业中应用广泛，该方法最早于一些日本专利中被报道，所选用的催化剂有三乙胺、四乙基溴化铵等。本文结合溴氰菊酯主要工业合成方法，设计溴氰菊酯的合成路线。即从苯酚出发，通过脱水反应得到苯酚钠，苯酚钠再与间溴苯甲醛催化缩合得到中间体间苯氧基苯甲醛，最后中间体与溴氰菊酰氯通过相转移催化酯化反应得到溴氰菊酯[1]。合成路线如下图所示。

图1 溴氰菊酯合成路线图

苯酚钠的合成

将 4. 00 g(39. 9 mmol)化合物 1、1. 64 g(39. 9mmol)氢氧化钠、150 mL 甲苯投入 500 mL 单口圆底烧瓶中，油浴 110 ℃分水器脱水 1 h，反应完成后抽滤，得 4. 77 g 白色固体粉末，约为 39. 3mmol，粗产率 98. 6%。

间苯氧基苯甲醛的合成

将 4. 77 g(约 39. 3 mmol) 化合物 2、3. 89 g(39. 3 mmol)氯化亚铜投入 250 mL 圆底烧瓶中，再向反应体系中加入 7. 27 g(39. 3 mmol)间溴苯甲醛、12 mL 吡啶，80 ℃ 回流 1 h;反应结束乙醚萃取，过滤，水洗，分液，有机相干燥后待用;柱层析分离提纯，得间苯氧基苯甲醛。

标题化合物的合成

将 0. 23 g(1. 0 mmol，6 mol%)苄基三乙基氯化铵、1. 08 g(22. 0 mmol)氰化钠、3. 42 g 水混合投入100 mL 单口瓶中搅拌溶解，加入20 mL 正己烷和 3. 43 g(16. 9 mmol)化合物 3，再用精细恒压滴液漏斗滴加 5. 35 g(16. 9 mmol，等物质的量)由 20 mL 正己烷稀释后的溴氰菊酰氯，然后恒温加热磁力搅拌器控制反应温度 25 ℃下保温反应至少 12 h;TLC 监测反应结束后，有机相水洗、干燥、过滤、除溶，得到 8. 26 g 标题化合物粗产品。经柱层析分离提纯后，得到5. 11 g(10. 0 mmol)标题化合物纯品。

结果与讨论

溴氰菊酯的合成

投料温度对相转移催化酯化反应的影响

从溴氰菊酰氯和间苯氧基苯甲醛出发，共进行 6 组投料温度实验，投料比为 n(间苯氧基苯甲醛) ∶n(溴氰菊酰氯) ∶n(氰化钠)=1∶1∶1. 3，反应温度 25 ℃，反应时间 12 h，相转移催化剂苄基三乙基氯化铵，相转移催化剂用量6 mol%，氰化钠水溶液质量分数 9. 64%，以投入的间苯氧基苯甲醛的物质的量及溴氰菊酯粗产品质量计算粗产率。投料温度从 5 ℃到 25 ℃，溴氰菊酯粗产率随温度上升而上升;温度高于 25 ℃后粗产率变化不明显。溴氰菊酰氯的投料温度过低不利于氰醇与酰氯的酯化反应的进行，而该酯化反应与酰氯跟水的反应存在竞争反应，当温度较低时，大部分酰氯直接与水反应生成菊酸，只有少部分酰氯发生酯化反应，导致溴氰菊酯产率下降。因此，投料温度宜设为 25 ℃(室温)左右，无需额外控温较利于氯氰菊酯的合成。

反应温度对相转移催化酯化反应的影响

固定投料比为 n(间苯氧基苯甲醛) ∶n(溴氰菊酰氯) ∶n(氰化钠)= 1 ∶1 ∶1. 3，投料温度 25 ℃，反应时间 12 h，相转移催化剂用量 6 mol%，氰化钠水溶液质量分数 9. 64%，以投入的间苯氧基苯甲醛的物质的量及溴氰菊酯粗产品质量计算粗产率，共进行 5 组反应温度实验，反应温度从 10 ℃升至 25 ℃时，溴氰菊酯粗产率逐渐增大，温度高于 25 ℃后产率变化不再明显。该相转移催化酯化反应在特定时间内的反应温度不宜过低，而温度超过 30 ℃后一方面增加了能耗，产率提升并不明显;另一方面温度过高会使反应体系中的杂质含量增加。综上所述，反应温度定为室温 25 ℃较为合适。

反应时间对相转移催化酯化反应的影响

投料比为 n(间苯氧基苯甲醛) ∶n(溴氰菊酰氯) ∶n(氰化钠)= 1∶1∶1. 3，投料温度 25 ℃，反应温度 25 ℃，相转移催化剂苄基三乙基氯化铵，相转移催化剂用量 6 mol%，氰化钠水溶液质量分数 9. 64%，反应时间考察范围为 10～15 h，反应过程中每隔 1 h进行一次 TLC 监测查看反应情况。TLC 监测，反应进行至 12 h 左右，原料点消失，反应基本结束。因此反应时间应定为不少于12 h 较为合适。

相转移催化剂种类对相转移催化酯化反应的影响

共进行 5 组相转移催化剂种类实验，5 种相转移催化剂催化效果均不错，其中苄基三乙基氯化铵效果相对较好，因此采用苄基三乙基氯化铵作为该反应的相转移催化剂。

结论

由苯酚出发，与氢氧化钠反应成盐后再与间溴苯甲醛按优化后的反应条件缩合得到间苯氧基苯甲醛，最后与溴氰菊酰氯通过氰化钠水溶液构成无机相的相转移催化酯化反应成功得到溴氰菊酯。对相转移催化酯化合成反应进行了优化，得到了较好的工艺条件:当投料温度为 25 ℃、反应温度为 25 ℃、反应时间不少于12 h、相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、催化剂用量 6 mol%，溴氰菊酯-d 5 的产率。

参考文献

[1] PÉＲEZ J J，WILLIAMS M K，WEEＲASEKEＲA G，et al．Measurement of pyrethroid，organophosphorus，and carbamate insecticides in human plasma using isotope dilution gas chromatography-high resolution mass spectrometry［J］． J． Chromatogr．B，2010，878(27):2554-2562