5-硝基二氢吲哚的制备

背景及概述

二氢吲哚，也称为苯并吡咯烷(或 2,3-二氢-1H-吲哚或 1-氮杂茚二酮), 是具有双环结构的芳香杂环骨架，双环结构由五元含氮杂环稠合的六元苯环组成。二氢吲哚是一类具有广泛生物学特性的重要杂环, 是许多天然产物和生物活性化合物的关键结构骨架。有效的二氢吲哚合成方法已成为广泛研究的主题。吲哚类化合物广泛存在于自然界中, 很多天然产物和药物分子都含有二氢吲哚的结构骨架，二氢吲哚的衍生物具有较好的药理活性和生理活性, 例如在抗菌、抗惊厥、抗肿瘤和抗炎等方面具有较好的活性等。具有二氢吲哚骨架的化合物在医药、农药、染料等方面具有良好活性。5-硝基二氢吲哚，英文名称：5-nitro-2,3-dihydro-1H-indole，CAS：32692-19-6，分子式：C8H8N2O2，分子量：164.161，熔点：92-94 °C(lit.) ，是常见的医药及农药中间体。

制备

在吲哚化学中, 制备二氢吲哚骨架比合成其他衍生物如吲哚酮更具挑战性。获得二氢吲哚骨架的主要方法: (1)吲哚的脱芳构化. 然而使用非环状化合物制备二氢吲哚类衍生物的实例很少，(2)利用吲哚酮还原二氢吲哚. 此方法需要严苛的条件。本文5-硝基二氢吲哚的制备采用5-硝基吲哚的氢化还原方法。5-硝基二氢吲哚的合成路线图见下图。

图1 5-硝基二氢吲哚的合成路线图

2-磺酸钠吲哚啉的合成

在 250ml 的三口瓶中，加入水（80ml）和亚硫酸氢钠(23.4g，0.225mol)，搅拌下，待亚硫酸氢钠完全溶解后，加入吲哚（11.7g，0.1mol）和乙醇（25ml）的混合溶液，反应液呈黄色，30℃搅拌反应。期间反应液中有黄色晶体出现，保温搅拌20小时后，TLC检测反应进度，吲哚消耗完全后停止反应。抽滤，得到土灰色晶体，用甲醇（50ml×2）洗涤，空气干燥后得到银灰色的 2-磺酸钠吲哚啉中间体(23.3g，0.09068mol)，摩尔收率96.4%。

N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉的合成

在 250ml 的三口瓶中，加入 2-磺酸钠吲哚啉（23.9g，0.1mol）与乙酸酐(150ml)，搅拌下加热升温。反应瓶内为均一的悬浮液，当温度到 70℃，维持在该温度反应 2小时。然后再升温到 90℃，反应 0.5小时。反应结束后将该糊状液冷却到 20℃以下，抽滤，得到棕白色的晶体。将该晶体用乙醚（40ml×3）洗涤，空气干燥后得到 N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉中间体（22.46g，0.08197mol），摩尔收率 81.97%。

5-硝基吲哚的合成

在 500ml 的三口瓶中，加入 N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉(18.4g，0.06715mol)与水(85mol)，搅拌下用冰水浴降温。当温度在 5℃以下时，反应瓶内为油状桔红色悬浊液，开始缓慢的滴加溴素（11.9g，0.07438mol），控制温度不超过 5℃。滴加完溴素后，反应瓶内为深桔红色悬浊液，继续降温到 0℃保持 1小时。随后自然升温，加入 1.7%亚硫酸氢钠中和没有完全反应的溴素。然后加入氢氧化钠（11.5g），升温回流反应。反应 20小时 后将反应液冷却到 10℃，过滤得到棕黄色的晶体。该晶体用水（50ml×3）洗涤，干燥后得到 5-溴吲哚（12.0045g，0.06125mol）, mp.86-90℃，摩尔收率 91.21%。环己烷重结晶，得到类白色晶体，mp.90-92℃，重结晶收率 82.2％。

5-硝基二氢吲哚的合成

在 250ml 的三口瓶中，加入5-硝基吲哚与三氟乙酸溶剂，搅拌下常温升温反应10分钟。体系加入硼氢化钠溶液，反应瓶内为均一的悬浮液，当温度到 70℃，维持在该温度反应 2小时。然后再升温到回流，反应过夜（10小时）。反应结束后将该糊状液冷却到 20℃以下，加入乙酸乙酯溶剂，搅拌下加入水溶液，萃取，有机溶剂提取水相3次，合并有机溶剂，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机层。浓缩液加入丙酮及石油醚混合物，冷冻析晶。得到产物5-硝基二氢吲哚。

实验结果与讨论

pH 值对 2-磺酸钠吲哚啉收率的影响

吲哚的 p K ＝3.5，是非常弱的碱，只有在一定的酸性条件下，才能得到稳定的 3H-吲哚阳离子，本反应中 3H-吲哚阳离子作为亲电试剂与亚硫酸氢钠反应得到产品。pH 值太高或太低 2-磺酸钠吲哚啉的收率都比较低，pH 值约为 4 时，收率最高。pH 值太高不利于 3H-吲哚阳离子的形成，导致收率低。

摩尔比对 N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉收率的影响

随着摩尔比的增加，N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉的收率提高很快，在摩尔比为 15 后收率趋于稳定。在本反应中，乙酸酐既是反应物又作溶剂，所以加入量对收率的影响很大。加入量太少，反应液粘稠，搅拌效果非常差，反应不完全；加入量太多，收率没有明显提高，浪费了原料，增加了成本。

结论

（1）本路线以吲哚为原料，吲哚与亚硫酸氢钠在 80ml 水中,在 30℃以及pH=4 下反应 20小时 生成 2-磺酸钠吲哚啉，摩尔收率 96.4%。

（2）2-磺酸钠吲哚啉与乙酸酐（n（2-磺酸钠吲哚啉）/n（乙酸酐）=1：15）在 70℃反应 2小时 生成 N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉，摩尔收率 81.97%。

（3）N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉与溴素（n（N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉）/n（溴素）=1：1.1）在 5℃以下反应生成 5-溴吲哚，mp.86-90℃，摩尔收率91.21%。环己烷重结晶， mp.90-92℃，重结晶收率 82.2%。

（4）反应总收率 59.25%。该工艺具有操作简单、原料易得、条件温和等优点。

参考文献

[1] Gribble G W, Nutaitis C F, Leese R M. Heterocycles[J], 1984, 22( 2): 379