2,4,5-三氟苄基溴的制备

背景及概述^[1.2]

2,4,5-三氟苄基溴是合成西他列汀的重要中间体。西他列汀是默克公司开发的首个二肽基肽酶-IV（DPP－IV）抑制剂，2006 年10 月经美国FDA 批准上市，用于治疗非胰岛素依赖型（Ⅱ型）糖尿病。以1,2,4-三氟苯为原料经过溴甲基化制得2,4,5-三氟苄基溴，该路线三废较多，需要使用剧毒氰化物，工艺具有一定安全隐患。2,4,5-三氟苄基溴制备反应式见下图。

图1 2,4,5-三氟苄基溴制备反应式

2,4,5-三氟苄溴制备

方法一：

将盐酸放入反应瓶中，低温下投多聚甲醛、溴化钠， 常温滴加1,2,4-三氟苯，控制滴加速度，若干小时内完成；升温至设定温度，保温反应数小时。将碎冰投入稀释瓶中，放入反应液，控制温度＜60 ℃，静止分层；取有机层，稀酸处理；有机层加碳酸钠溶液中和，静止分层；有机层精馏得溴苄物。收率85％，质量分数99%以上。

方法二：

在250ml的四口反应瓶中加入98％硫酸100ml,降温到20C,加入多聚甲醉21.3g（相当千单体甲醒0.71mol)，溴化钠44.8g(0.766mol)，最后加入1,2,4-三氟苯50.8g(0.385mol), 40C保温反应10小时，将反应液倒入冰水中，分出有机层，水洗至中性，干燥后减压蒸馆再精馆，得到2,4,5－三氟苄溴58.8g,含量99.8%，收率84.7%。

结果与讨论

原料配比和反应时间

考察反应原料配比和时间对合成2,4,5-三氟苄溴收率的影响，1,2,4-三氟苯与多聚甲醛配比较高时，反应收率较低、副产物生产量较大，较佳配比为m(C6H3F3):m(多聚甲醛)=1.0:0.875～0.865；较佳反应时间为10 h。反应时间小于10 h，反应不完全；而反应10 h 以上，则有较多的副产物产生。

反应温度

考察了反应温度对合成2,4,5-三氟苄溴收率的影响，反应温度在40 ℃时，能得到反应收率高、产品纯度好的结果。温度过低时反应活性低，温度过高时易产生副反应，因此反应温度较佳为40 ℃。

参考文献

[1] CN200910152771.1

[2]胡静, 2,4,5-三氟苯乙酸的合成研究进展[J] 化学研究与应用.Vol.26,No. 8.Aug,2014,1171-1182