6-溴-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制备方法

背景及概述^[1]

6-溴-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮是一种有机中间体，可由2-氨基-4-溴苯酚为原料与氯乙酰氯反应得到6-溴-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。

制备^[1-4]

报道一、

称取2-氨基-4-溴苯酚(2.5g，13mmol)加入三口瓶中，量取四氢呋喃80mL加入体系中，量取三乙胺(2.4mL，17mmol)加入。将反应体系降温到0℃，量取氯乙酰氯(1.12mL，14mmol)滴加到反应体系中，加完后在0℃下搅拌10分钟，再升至室温搅拌2小时。然后将体系降至0℃，分批加入氢化钠(1.05g，26mmol)，将反应体系降到0℃反应20分钟再升至室温反应2小时。浓缩反应体系，加入100mL水淬灭反应，过滤沉淀，水洗，干燥滤饼。得到2.5g红色固体6-溴-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.62(s,2H),6.86(d,1H),6.96(d,1H),7.09(dd,1H)

报道二、

在冰浴下，将氯乙酰氯(4.7ml，60mmol)溶于25mLTHF溶液中，将该溶液滴加入2-氨基-4-溴苯酚(9g，48mmol)的THF溶液中。再加入NaHCO3(6g，72mmol)，在冰浴下继续搅拌反应1h。TCL检测反应完成时再加入碳酸钾(10g，72mmol)，将反应液加热到80℃反应3h，室温下继续反应过夜。处理反应：反应液加水稀释，用EA萃取4次，收集有机层，分别以稀盐酸、饱和NaHCO3，饱和食盐水溶液各洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，重结晶得到棕色固体6.9g，产率约为63％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),7.07(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.03(d,J＝2.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.59(s,2H)ppm.HRMS(DART-TOF)calculatedforC8H6BrNO2Na[M+Na]+m/z249.9480,251.9459,found249.9448,251.9419.

报道三、

2-胺基-4-溴苯酚(10.15g，354.29mmol)，氯乙酰氯(7.35g，65.15mmol)溶于150mLDCM中，冷却至0℃，滴入DIEA(35.06g，271.45mmol)。反应液20℃搅拌5小时。减压浓缩，残留物加水(70mL)，析出固体，过滤得红色固体化合物6-溴-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(7.61g，62％)。

报道四、

化合物4-溴-2-硝基苯酚(25g,0.12mol)溶于CH3CN(250ml)，添加K2CO3(42g，0.23mol)和2-溴乙酸乙酯(30g,0.18mol)。混合物搅拌回流2h，过滤，滤液浓缩后得粗品。将粗品溶于醋酸(250ml)，加入Fe(20g,0.36mol)。混合物在80℃下搅拌2h，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3x200ml)，然后用aq.NaHCO3(6N)洗涤,硅胶柱层析分离纯化(EtOAc/PE＝1:1)得黄色固体化合物6-溴-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(22.2g,85％)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)10.8(s,1H),7.0-7.1(m,2H),6.9-7.0(m,1H),4.6(s,2H).MS(ESI)m/z:227.9/229.9(M+H)+。

参考文献

[1][中国发明]CN201810054428.2PPAR激动剂及其在治疗老年痴呆及其他疾病中的用途

[2][中国发明,中国发明授权]CN201810736569.2苯并噁嗪酮类衍生物及其应用

[3][中国发明]CN201780035294.3可用作SHP2抑制剂的新型杂环衍生物

[4]CN201510175762.X布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂