奥贝胆酸的说明书

背景^[1][2]

原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种常见的自身免疫性肝胆疾病，主要发生于40 岁以上的中年女性，发病率为0.1%。PBC 与胆汁淤积有关，主要由胆汁摄取、合成或分泌障碍引起，也可因胆道梗阻形成，并逐步发展为肝内小胆管炎症损伤，最终导致硬化。PBC 的发病机制尚不清楚，大部分学者认为其主要是遗传和环境因素所导致。最新指南提出，高碱性磷酸酶水平和抗线粒体抗体阳性即可确诊为PBC，使得PBC 的早期诊断率明显提高，患者往往伴有瘙痒、疲劳等临床症状。

目前，熊去氧胆酸是FDA 唯一批准用于治疗PBC 的药物，它能够有效改善肝脏异常生化指标的水平，并降低肝纤维化和肝硬化的发病率。熊去氧胆酸主要在转录后调节肝胆转运体功能，通过上调胆汁酸转运体的表达和抗凋亡的作用，保护肝细胞和胆管细胞的功能。PBC 患者及时恰当的每日服用熊去氧胆酸（13～15 mg/kg）可以明显提高生存率，但熊去氧胆酸与法尼醇X 受体激动剂的亲和力较低，临床上40%～50%患者对熊去氧胆酸的治疗效果并不明显，因此，尚急需另一种能够替代的新型药物。

奥贝胆酸由美国Intercept 制药公司研发，其化合物专利于2001 年在美国申请，专利号为US7138390，目前尚未在中国申请化合物专利。奥贝胆酸是20年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，针对熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。

用法用量^[3]

片剂：5毫克，10毫克。

开始用量：OCALIVA的推荐的起始剂量为5毫克口服，每日一次，成年人谁没有取得到UDCA为1年以上的合适剂量的充分反应或不能耐受UDCA。

剂量滴定：在ALP和/或总胆红素充分减少尚未3个月OCALIVA 5毫克，每天一次后达到和患者耐受OCALIVA，每日一次增加剂量至10毫克。

用量：每日10毫克，一次为2.1。

应用^[4]

1.在原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cir⁃rhosis， PBC）中的应用

PBC 患者首选治疗药物为UDCA，但是对于应答不佳的患者，可替代的药物很少。奥贝胆酸则在此背景下被研发应用。在一项研究中招募59例因UDCA治疗效果不佳而中断服药6个月的PBC患者，分为安慰剂、奥贝胆酸10 mg和50 mg组，共计服药12周，3组碱性磷酸酶（ALP）下降分别为-0.4%、44.0%和37.0%，GGT下降3%、73%和65%，ALT下降4%、37%和35%，提示奥贝胆酸较UDCA能更好地改善患者病情，但奥贝胆酸10 mg与50 mg的治疗效果差异不明显，提示增加奥贝胆酸的剂量并不能使更多的患者获益。

一项为期1年的奥贝胆酸Ⅲ期临床试验显示，既往对UD⁃CA应答不佳的患者，分为安慰剂组、奥贝胆酸10 mg组和5 mg组，疗效判定标准是ALP不超过正常值上限1.67倍T-BIL正常，或ALP至少下降15%。3组应答率分别为10%、47%和46%。奥贝胆酸5 mg组中，经过6个月治疗后对药物没有充分应答的患者，在剩余的6个月将剂量增加到10 mg。5 mg剂量组及那些转换到更高剂量的患者中有46%达到研究的主要目标，而最初接受10 mg治疗的患者有47%达到研究的主要目标。对达到主要目标的患者进行肝脏检测，结果显示病情好转，而安慰剂组患者的病情有恶化倾向。

该组研究数据提示，给予更小剂量的奥贝胆酸治疗，仍有不少患者获益，对于奥贝胆酸的有效剂量还有待评估。尽管奥贝胆酸在治疗PBC中表现出了良好的效果，但仍有部分患者应答欠佳。英国伯明翰大学肝病中心的Hirschfield等[10]联合多国学者完成了一项随机、双盲、对照临床试验，受试者为165例确诊为PBC的患者（其中95%为女性），服用UDCA治疗6个月以上，主要观察ALP的变化。

治疗前ALP水平为1.5~10.0倍正常上限，患者被随机分为奥贝胆酸10mg、25 mg和50 mg组，以及安慰剂组，时间为3个月，整个过程所有受试者同时继续服用常规治疗剂量的UDCA。4 组ALP 依次下降2.6%、23.7%、24.7%、21.0%。研究人员继续对78例PBC患者进行了延长疗程的试验，根据治疗反应和瘙痒调整奥贝胆酸剂量，其中61例完成了1年的观察。

结果显示，与治疗前ALP[（285±15）U/L]相比，治疗后ALP下降至（202±11）U/L；与安慰剂相比，奥贝胆酸能够显著降低UD⁃CA 治疗应答不佳PBC 患者的ALP、GGT 和ALT 水平，10~50 mg的剂量均是有效的。研究人员建议奥贝胆酸10 mg/d，能获得更好的耐受性，但安全有效剂量范围的评估，还需考虑在后续1年延长疗程中的应用反应，故仍需对长期使用的安全性和有效性进行评估。由于UDCA和奥贝胆酸作用机制不同，二者联合应用效果可能更明显。还有专家提出布地奈德与奥贝胆酸联合治疗PBC的设想，但尚未进行临床观察，暂无法评估疗效。

2.在非酒精性脂肪性肝病中的应用

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合征在肝脏的表现，通常合并肥胖、血脂紊乱和胰岛素抵抗。可分为2个亚型：单纯性脂肪肝（NAFL）及非酒精性脂肪性肝炎（NASH），NAFL为非进展型，而NASH可进展为肝硬化甚至肝细胞癌。NAFLD目前已经影响到了20%~40%的成人人群，其中约30%NAFLD进展为NASH。研究表明，胰岛素抵抗对NAFLD发病具有重要作用。

胰岛素增敏剂，如噻唑烷二酮类药物，已被证实在改善肝脏炎症和脂肪含量方面有一定疗效，但无法阻断NASH所致的纤维化进展。来自美国的一项为期6周的多中心、随机、双盲临床试验，纳入了64例2型糖尿病合并NAFLD的患者，患者被随机分为奥贝胆酸25 mg组（20例）、50 mg组（21例）和安慰剂组（23例），每日1次，共计6周，评估治疗前后的胰岛素敏感性、转氨酶、血脂、FGF-19、7a-羟基-4-胆甾烯-3-酮（胆汁酸前体）、内源性胆汁酸和肝纤维化标志物。

给予小剂量胰岛素注射后，3组胰岛素敏感性分别提高了28.0%、20.1%和-5.5%；治疗组ALT、GGT、胆汁酸前体、内源性胆汁酸均较对照组有明显下降，差异有统计学意义；FGF-19明显升高，25 mg奥贝胆酸组由治疗前的（92±13）ng/L 升至（177±23）ng/L，差异有统计学意义（P＜0.05）；50 mg奥贝胆酸组由治疗前的（79±10）ng/L升至（255±42）ng/L，差异有统计学意义（P＜0.05）；安慰剂组治疗前为（84±13）ng/L，治疗后为（91±11）ng/L，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3组不良反应发生情况无明显差异[13]。另一项多中心研究将肝脏穿刺明确诊断为NAFLD的患者分为治疗组（奥贝胆酸25 mg/d）和安慰剂组，共计服药72周，组织学改善分别为45%和21%。由此提示，奥贝胆酸是治疗NAFLD潜在可行的方案，能够明显改善患者预后。

3.在慢性胆汁酸性腹泻中的应用

慢性腹泻是临床常见病，发病机制复杂，部分患者是由于胆汁排泄受阻或结合胆盐减少，回肠对胆汁酸吸收减少，大量胆汁酸到达结肠，可引起腹泻，这种腹泻称做胆汁酸腹泻，目前认为与FGF-19产生过少相关。

研究了28例慢性腹泻患者（10例原发性胆汁性腹泻、10例继发性胆汁酸性腹泻、8例为特发性慢性腹泻），奥贝胆酸剂量为25 mg/d，2 周后监测，患者FGF-19明显升高（P = 0.007），原发性胆汁性腹泻和继发性胆汁酸性腹泻患者的粪便次数和性状、腹泻指数、腹痛症状和紧迫感得到显著改善，但在特发性慢性腹泻患者则症状改善欠佳。通过对继发于克罗恩病的慢性腹泻患者进行研究，也得出了上述结论。奥贝胆酸有可能使更多的患者受益，改善生活质量。

药理作用 ^[1]

PBC 是由胆管发育不良或胆汁酸代谢紊乱导致的慢性胆汁淤积，使细胞膜脂质溶解，通透性改变，细胞内容物流出，最终进展为肝纤维化和肝硬化的一种疾病。目前，临床上治疗PBC 的药物主要是熊去氧胆酸，其主要通过细胞内信号分子丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径刺激肝胆分泌，并且保护上皮细胞免受胆汁酸的破坏。

胆汁酸肠肝循环是体内胆汁酸维持稳定的重要生理过程，其在体内是被动转运，因此胆汁酸转运体是调控胆汁肠肝循环的关键；胆汁酸转运体主要分为Na＋依赖性牛磺胆汁酸盐协同转运多（NTCP）和非Na＋依赖性的有机阴离子转运多肽（OATP），其中90%胆汁酸经过NTCP 转运。

法尼醇X 受体是一种核激素受体，广泛分布于胆汁酸肠肝循环的组织中，奥贝胆酸通过活化法尼醇X 受体，间接抑制胆汁酸生物合成的限速酶CYP7A1的基因表达；同时胆汁淤积也可激活法尼醇X 受体，通过诱导小异源二聚体（SHP）抑制肝脏核受体的活性，进而减少视黄醇X 受体和糖皮质激素受体的表达，并下调NTCP 的表达，抑制胆汁酸的摄取；阻塞性胆汁淤积患者肝脏成纤维细胞生长因子19（FGF-19）的表达上调，并伴有血清FGF19 水平升高，法尼醇X 受体也能够诱导FGF-19 的分泌，抑制肝细胞生成胆汁酸。

因此，法尼醇X 受体激动剂奥贝胆酸可以通过多种机制直接调节胆汁酸相关基因来影响胆汁酸的合成、分泌、转运和吸收，用于治疗PBC 和非酒精性脂肪肝。

不良反应^[1]

临床试验过程中，奥贝胆酸组并未出现严重的不良反应，常见的不良反应包括瘙痒、恶心，但是当服用奥贝胆酸＜10 mg 时，瘙痒的发生率明显降低，或可以服用一些阻断药来缓解瘙痒的症状。一项为期12 个月共纳入78 名PBC 患者的开放性试验中，78%患者服用奥贝胆酸满1 年，96%患者从奥贝胆酸10 mg/d 开始服用，并根据个体ALP 的水平提高或降低使用量，同时患者也可以选择其他的阻断药如抗阻胺药或BA 螯合剂，试验过程中奥贝胆酸剂量范围3～60 mg。

该试验主要用于评价服用低剂量奥贝胆酸时瘙痒的发生率。在本次开放性试验中，尽管报道称瘙痒发生率为87%，但并未发生严重瘙痒，其中约24%患者中断本次试验。在上述POISE 试验中，报道最常见的不良反应仍是瘙痒，对照组发生率为38%，10 mg 奥贝胆酸组发生率为68%，5～10 mg 奥贝胆酸组发生率为56%，整个试验过程中8 名患者无法忍受瘙痒而终止试验：其中对照组0 人，10 mg 奥贝胆酸组7 人，5～10 mg 奥贝胆酸组1 人。

制备^[1]

奥贝胆酸的合成从廉价、易得的鹅去氧胆酸开始，以CHCl3/Cl2CH2 为介质，鹅去氧胆酸的7α-OH在室温下被PCC 试剂选择性氧化成7-羰基，生成化合物1；在同样的介质CHCl3/Cl2CH2 中，化合物1在催化剂对甲苯磺酸（p-TsOH）的作用下与3，4-二氢-2H 吡喃反应生成化合物2；化合物2 在正丁基锂（n-BuLi）和烯醇化结构LDA/HMPA 的作用下被碘乙烷（Et-I）烷基化作用产生6-乙基，再对甲苯磺酸吡啶（PPTS）的作用下生成化合物3；硼氢化钠（NaBH4）从背面立体选择性还原化合物3生成化合物6-乙基鹅去氧胆酸，即奥贝胆酸。其合成路线见图：

主要参考资料

[1] 朱世超, 郑学敏, 张玥, 等. 法尼醇 X 受体激动剂奥贝胆酸[J]. 现代药物与临床, 2016 (3): 396-400.

[2] 姚绎炎, 杜杨. 奥贝胆酸的合成工艺[J]. 沈阳药科大学学报, 2017, 34(1): 32-36.

[3] 刘松涛, 廖慧钰. 奥贝胆酸的临床研究进展[J]. 北京医学, 2015, 37(12): 1174-1176.

[4] 奥贝胆酸说明书