2,4-二氯-6-甲基嘧啶的制备和应用

背景及概述^[1]

2,4-二氯-6-甲基嘧啶是一种有机中间体，可由2,4-二氯-6-甲基嘧啶与三氯氧磷反应制备得到。有文献报道其可用于制备2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物。

制备^[1][3]

报道一、

在N2气氛下，将嘧啶7b(1.0kg，7.9mol，1.0当量)和POCl3(8.0L，8.0体积)装入烧瓶(20L)中。将混合物搅拌并加热至90℃-100℃。2h后反应混合物变为澄清溶液。反应在90℃-100℃下进行约8h。通过HPLC监测反应直到7b被消耗至低于0.1％。(HPLC显示出7b被完全消耗；7a为97.0A％以及杂质7a-1为2.3A％)。将反应与另外的反应溶液批次合并以进行后处理。将反应混合物浓缩以除去大部分POCl3。将DCM(10.0L，10.0体积)添加到残余物中。在<40℃下将所得溶液缓慢滴加到25％的K2CO3水溶液中。水层的pH是3-4。将有机相分离并将水相用DCM(10.0L，10.0体积)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4(约200g)干燥。将混合物过滤并将滤饼用DCM(500mL x 2)洗涤。将滤液在40℃下在减压下蒸发至干燥。将固体在40℃下干燥，以提供黄色7a，即2,4-二氯-6-甲基嘧啶(2.1kg)，其中HPLC纯度为99.4％，分离产率为90％。

报道二、

在室温下，将20ml三氯氧磷加入到1.26g(10mmol)2，4-二羟基-6-甲基嘧啶(VI)，加热到95℃反应3小时，室温条件下滴加0.2g三乙胺，减压除去未反应完的三氯氧磷，将所得产物溶于30ml二氯甲烷，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得淡黄色晶体，即为2，4-二氯-6-甲基嘧啶(III)。

应用^[2]

2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物是一种重要的抗肿瘤医药中间体。制备方法如下：

步骤1：向反应釜中加入2，4-二氯-6-甲基嘧啶60份，二甲亚砜350份，升温至40℃～45℃，通入氨气，反应8～20h，原料反应完全，降温至20℃，加入水300份，过滤，滤饼用水淋洗两次，滤饼烘干，滤液用乙酸乙酯300份萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗一次，浓缩，两批次合并得到产物45份；

步骤2：将45份产物加入反应釜中，加入溶剂1000份，加入酸47.2份，搅拌1h，有固体析出，过滤，将过滤后所得到的滤饼用饱和的碱游离，然后经过滤和烘干步骤得到最终产物2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物21.6份，收率为41％。