洛贝林的制备工艺

背景技术

盐酸洛贝林为白色结晶或颗粒状粉末，无臭，味苦；水溶液呈弱酸性反应。本品在乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解。

盐酸洛贝林能选择性地兴奋颈动脉体化学感受器，反射地兴奋呼吸中枢，大剂量也能直接兴奋呼吸中枢。可刺激颈动脉窦和主动脉体化学感受器(均为NI受体)，反射性地兴奋呼吸中枢而使呼吸加快，但对呼吸中枢并无直接兴奋作用。对迷走神经中枢和血管运动中枢也同时有反射性的兴奋作用；对植物神经节先兴奋而后阻断。新生儿窒息、吸入麻醉药及其它中枢抑制药如吗啡或巴比妥类中毒、一氧化碳引起的窒息以及肺炎、白喉等传染病引起的呼吸衰竭。

目前使用成盐方法:采用无水乙醇体系，加入左旋洛贝林碱成盐。收率65%左右，产品的有关物质指标很难符合中国2010版药典指标。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸洛贝林的制备工艺，该方法提高了收率，降低成本，产品的各个指标均符合中国2010版药典标准及2015版药典标准。

一种盐酸洛贝林的制备工艺，包括如下步骤:

(1)搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚，混合均匀制得混合物a ;左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:(2~4):(6~12);

(2)搅拌下，先向步骤(1)得到的混合物a中加入质量百分比浓度为10°~25%氯化氢-乙醇溶液，质量百分比浓度为10%~25%氯化氢-乙醇溶液的加入量为左旋洛贝林的重量的0.7~1.4倍，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4°C /min，当出现回流时停止升温，保温反应0.5~2h，停止搅拌；接着降温至0~5°C，析晶4~6h，过滤得滤饼；

(3)将步骤(2)得到的滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45-60 V下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。

步骤(1)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:2:6。

步骤(1)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1：2:8。

步骤(1)中所述左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:2:12。

步骤(2)中所述氯化氢-乙醇溶液的质量百分比浓度为20%。

与现有技术相比较，本发明具有以下有益效果:

本发明提供的盐酸洛贝林的制备工艺与传统制备工艺相比，收率提高30%以上，有关物质单杂、总杂降低0.1%。工艺方法操作简单，产品指标符合2010版及2015版药典标准，能进行工业化生产。

具体实施方式

一种盐酸洛贝林的制备工艺，包括如下步骤:

(1)搅拌下，室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林20g、无水乙醇40g和甲基叔丁基醚120g，混合均匀制得混合物a ;

(2)搅拌下，先向步骤(1)得到的混合物a中加入质量百分比浓度为20%氯化氢-乙醇溶液Hg，然后开始缓慢加热，升温速率为2~4°C /min，当出现回流时停止升温，保温反应1h,停止搅拌；接着降温至0~5°C，析晶4~6h，过滤得滤饼；

(3)将步骤(2)得到的滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次，收料；于温度为45-60 V下鼓风干燥，得到白色结晶性粉末即为产品。

本实施例得到的白色结晶性粉末21.2g，收率95.5%，HPLC有关物质单杂0.13%，总杂 0.28%。