米格列奈钙的药理毒理和制备方法

背景及概述^[1]

米格列奈钙(mitiglinide calcium)，化学名为(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二 氢吲哚基羰基)丙酸钙盐二水合物，临床用于治疗Ⅱ型糖尿病。是由日本Kissei制药公司研制开发，并于2004年5月首次在日本上市。

米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第3个美格列脲类药物，属于ATP依赖型钾离子通道阻滞剂，是苯丙氨酸的衍生物，其作用机制类似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，具有“体外胰腺”之美称。

药理毒理^[1]

药理作用

米格列奈与胰岛β细胞磺酰脲受体结合，抑制胰岛β细胞膜上ATP敏感的K⁺通道，造成细胞去极化，细胞内Ca²⁺浓度升高，从而促进胰岛素的分泌，降低血糖。

毒性研究

遗传毒性：在细菌回复突变试验中，米格列奈没有诱发基因的突变。在小鼠淋巴瘤试验中，在代谢活化条件下米格列奈钙仅在1047μg/ml以上浓度时诱发基因的变异。在哺乳动物细胞染色体畸变试验中，在非代谢活化条件下，米格列奈钙水合物浓度达到1000μg/ml时没有诱发染色体异常，在1300μg/ml浓度下可诱发染色体异常。在使用大鼠肝细胞进行的程序外DNA合成试验中，米格列奈没有诱发程序外DNA合成的作用。在小鼠微核试验中，米格列奈没有诱发染色体异常或抑制纺锤体形成的作用。

生殖毒性：在大鼠经口给药的生育力与早期胚胎发育毒性试验中，米格列奈钙水合物对雄性亲代动物的无毒性剂量为500mg/kg/日，对雌性亲代动物为150mg/kg/日，对生殖功能的无毒性剂量为500mg/kg/日，对胚胎的无毒性剂量为1500mg/kg/日。

在大鼠胚胎-胚仔发育毒性试验中，1000mg/kg/日剂量的米格列奈钙水合物因引起母体动物低血糖导致胎仔体重下降及骨化延迟，出生后4日内生存率降低；米格列奈钙水合物对母体动物及胎仔的无毒性剂量为300mg/kg/日。兔胚胎-胚仔发育毒性试验中，80mg/kg/日剂量的米格列奈钙水合物使胚胎着床后死亡率升高，少数母体动物出现流产；米格列奈钙水合物对母体动物及胎仔的无毒剂量为20mg/kg/日。在大鼠及兔试验中，所有剂量下均未发现致畸作用。

致癌性：在小鼠及大鼠连续给药104周的致癌试验中，米格列奈没有显示出致癌作用。

适应症^[1]

​改善2型糖尿病患者餐后高血糖（仅限于经饮食、运动疗法不能有效控制血糖的患者或在饮食、运动疗法的基础上加用α-葡萄糖苷酶抑制剂后仍不能有效控制血糖的患者）。

制备方法^[2]

步骤1：2-苄叉丁二酸的制备

将甲醇钠(9kg)和甲醇(48L)投入到100L反应釜中，搅拌溶解后，打入50L高位槽 中。将丁二酸二甲酯(20kg)投入到200L反应釜中，加热回流，快速滴加高位槽中甲醇钠的甲 醇溶液，滴毕回流反应30min，回流状态下滴加苯甲醛(10.9kg)，滴毕回流搅拌3～5h，HPLC 检测苯甲醛反应完成，滴加4N NaOH水溶液(38L)，滴毕回流反应4～6h，冷至室温，用6N HCl 调PH≤2，固体析出，离心，真空干燥得淡黄色固体19kg，即中间体1，收率90％。

步骤2：(S)- 2-苄基丁二酸的制备

检测200L高压氢化反应釜气密性，将中间体1(19kg)、甲醇(95L)和含5％Ru(OAc)2 [(S)-BINAP]的分子筛(SBA-15)载体催化剂(0.95kg，自制)投入到反应釜中， 用N₂置换反 应釜内空气后，加热至50℃，常压通氢10h，冷却，过滤，滤液减压浓缩至干，所得固体用乙酸 乙酯重结晶，真空干燥得类白色固体15.5kg，即中间体2，收率81％，手性纯度99.5％e.e.。

步骤3：2-(S)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸

在500L的反应釜中，加入乙酸乙酯(225L)，三乙胺(1.8kg)、咪唑(9.8kg)和中间体 2(15kg)，搅拌冷却至-10℃，滴入氯化亚砜(17.2kg)，滴加完毕，在-10℃～-5℃下继续搅拌 6h，滴加入顺-全氢异吲哚(9kg)，滴毕，于室温下搅拌反应18h，向反应液中加入1N盐酸 (150L)搅拌1h后，分液，有机层水洗，用1N的氢氧化钠溶液(100L×3)提取，合并水层，用乙 酸乙酯洗涤(50L)，取水层用1N的盐酸调至PH＝3，水层用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并有 机层，饱和食盐水(50L×3)洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩得到油状物 19.8kg，即中间体3收率：87％。

步骤4：米格列奈钙的制备

将中间体3(19.8kg)和无水乙醇(99L)投入到200L反应釜中，搅拌溶解，加入2N氢 氧化钠溶液(35L)，混匀后分批打入高位槽中。向500L反应釜中加入5％氯化钙水溶液 (155L)，搅拌，滴加高位槽溶液，滴毕剧烈搅拌反应3～5h，离心，将滤饼用95％乙醇(99L)重 结晶打浆，离心，真空干燥(50℃/0.09MPa)，得目标化合物Ⅰ米格列奈钙16.1kg，收率73％。

参考文献

[1] 米格列奈钙片说明书

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201410491780.4 一种改进的米格列奈钙的工业化制备方法