阿齐沙坦的制备方法

背景及概述^[1]

阿齐沙坦（Azilsartan）,商品名为Azilva， 即2-乙氧基-1-{[2'-(4，5-二氢 -5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸。它是由日本武田（Takeda）公司开发的AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）, 于2012年1月18日被批准在日本上市，现在已经获的美国和欧盟上市的上市 许可。阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体（AT1受体），还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。临床试 验证明，阿齐沙坦具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。

制备^[1]

步骤一、阿齐沙坦肟的制备

二甲亚砜（200mL）和盐酸羟胺（42.4g）的混合溶液中加入三乙胺（61.8g）， 析出大量固体。过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤。滤液浓缩去四氢呋喃后加入1-[(2'- 氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯50.0g，75℃反应15小 时。反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用1mol/L盐酸洗涤，水相 再用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至10-11，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠 干燥，过滤，浓缩，得到阿齐沙坦肟29.7g，收率55%。

步骤二、阿齐沙坦的制备

阿齐沙坦肟8.8g加入10%的氢氧化钠溶液20ml，50℃搅拌3小时，全部 溶解。控制温度在20-30℃，滴加三光气（3.0g）/四氢呋喃（15ml）混合溶液。 滴加完毕后保持反应温度在20-30℃，继续反应2-3小时，反应完毕，调PH到 2-3，析出白色固体，烘干，得阿齐沙坦7.5g，收率83%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201310744903.6 一种阿齐沙坦的制备方法