2，3，6-三氟吡啶的制备和应用

背景及概述^[1]

2，3，6-三氟吡啶是一种化学物质，为透明无色液体。2，3，6-三氟吡啶可由 2,3,5,6-四氟吡啶通过脱去一个氟后得到。有文献报道2，3，6-三氟吡啶可用于制备MALT1的小分子抑制剂。

制备^[1]

将BDIAlH2（29mg，0.081mmol，1当量）溶于C6H6（0.3mL）和[Cp*RhCl（μ-Cl）]₂（1）（1mg，0.0016mmol，0.02当量），将其悬浮在C6H6（0.2mL）中，混合物合并得到浅棕色溶液，将其加入2,3,5,6-四氟吡啶（0.081mmol，1当量）中，并加入α，α，α-三氟甲苯（10.1μL，0.081mmol，1当量）作为内标，将所得溶液转移至装有C6D6毛细管的J-YoungNMR管中，并用铁氟龙盖密封，测量NMR光谱以确定氟代芳烃的初始浓度。将NMR管在100°C下加热，通过在NMR管中加入MeOH（0.05mL）淬灭反应，并在100°C加热2h，得到产品2，3，6-三氟吡啶（29％），区域选择性：>99％，化学选择性：89.4％，TON：9.1，TOF：2.3-1，产率：32.5％。

应用^[2]

2，3，6-三氟吡啶可用作医药中间体，用于合成具有下述吡唑衍生物。该类化合物是一种MALT1的小分子抑制剂。MALT1是类半胱天冬酶(paracaspase)，与半胱天冬酶(半胱氨酸-天冬氨酸蛋白 酶)家族的蛋白酶相关，但其在精氨酸或赖氨酸残基之后而非在天冬氨酸之后进行切割 (Rebeaud et al.,2008)。MALT1缺失的动物显示出B和T细胞功能的缺陷，但在其它方面是 健康的(Ruefli-Brasse et al.,2003；Ruland et al.,2003)，并且MALT1是人类基因组中 仅有的paracaspase。这些因素表明，MALT1靶向治疗将有可能是耐受良好的，并具有很少的 或可控的毒性。因此，MALT1代表了ABC-DLBCL和MALT淋巴瘤的潜在重要的治疗靶点。

参考文献

[1] Ekkert O , Strudley S D A , Rozenfeld A , et al. Rhodium Catalyzed, Carbon–Hydrogen Bond Directed Hydrodefluorination of Fluoroarenes[J]. Organometallics, 2014, 33(24):7027-7030.

[2] From U.S. Pat. Appl. Publ., 20190381019, 19 Dec 2019