3-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备和应用

发布日期:2020/10/13 10:10:42

背景及概述^[1]

3-溴-2，6-二氟苯甲酸可作为医药合成中间体，可由1-溴-2，4-二氟苯为反应原料，与二氧化碳反应制备而得，可制备另一中间体3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯。

制备^[1]

3-溴-2，6-二氟苯甲酸的制备：在氩气下，于室温，向烘干的2-颈圆底烧瓶中加入二异丙基胺(8.1mL，57.0mmol)和THF(260mL)。将溶液在干冰-丙酮浴中冷却至-70℃。通过注射器滴加正丁基锂(2.0M在环己烷中，25.9mL，51.8mmol)，将得到的反应短暂地温至0℃，然后冷却回-70℃。通过注射器向该冷的溶液中滴加1-溴-2，4-二氟苯(5.9mL，52.0mmol)。加入后，将反应保持在-70℃达1小时。向溶液中加入二氧化碳(5-9g的片，预先用干燥THF冲洗)。移去Ar气囊，并替换为鼓泡器以允许排气。然后使得到的反应温热至室温，用饱和NH₄Cl水溶液淬灭至pH-7-8。将水性混合物用EtOAc洗涤，用6NHCl水溶液酸化至pH-2-3，用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空下浓缩，得到10.9g(89％)3-溴-2，6-二氟苯甲酸：¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(m，1H)7.92(m，1H)。

应用^[1]

3-溴-2，6-二氟苯甲酸可用于制备3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯：向在氮气下的含有3-溴-2，6-二氟苯甲酸(5g，21.1mmol)的带有冷凝器的圆底烧瓶中加入甲苯(35mL)和t-BuOH(35mL)。向该溶液中加入DIEA(4.4ml，25.3mmol)和DPPA(5.7mL，26.4mmol)。将反应混合物在油浴中加热至111℃达48小时。使反应冷却至室温，在真空下除去挥发物。将得到的残余物用水混悬，用EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩至硅胶上。经快速色谱(SiO₂；0-100％EtOAc在庚烷中的溶液)纯化，得到3.49g(54％)3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯：¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.54(m，9H)7.17(m，1H)7.63(ddd，J＝8.9，7.9，5.9Hz，1H)。