2-氯-3-硝基-4-甲氧基吡啶的制备和应用

发布日期:2020/9/2 10:30:03

背景及概述^[1]

2-氯-3-硝基-4-甲氧基吡啶可作为医药合成中间体，可由2，4-二氯-3-硝基吡啶为反应原料，与NaOMe反应制备而得，可用于制备另一个医药中间体1-环己基-4-（4-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基）-哌嗪。

制备^[1]

在0℃下向2，4-二氯-3-硝基吡啶（2.23g，11.21mmol）溶液中分批加入NaOMe（0.91g，16.81mmol），室温搅拌2h后，再加入NaOMe（182mg，3.36mmol），并将反应混合物搅拌4h。将混合物真空浓缩，用DCM稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，然后用H2O洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗标题2-氯-3-硝基-4-甲氧基吡啶，米黄色固体，产率（2.12g，10.51mmol，93％）。HPLC：AtRet＝4.53分钟；m/z（M+H）+。LC-MS：m/z187.0[M-H]+。

应用^[1]

2-氯-3-硝基-4-甲氧基吡啶可用于制备医药中间体1-环己基-4-（4-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基）-哌嗪：在0°C下，依次向2-氯-3-硝基-4-甲氧基吡啶（4.25mmol）的乙腈（20mL）溶液中添加K₂CO₃（1.76g，12.76mmol）和1-环己基-哌嗪（787mg，4.68mmol），移去冰浴，将橙色悬浮液在室温搅拌过夜，滤出无机盐并用THF洗涤几次，将滤液真空浓缩，并将残余物进行硅胶柱色谱分离（用DCM∶EtOAc＝100∶0至0∶100的梯度洗脱），得到1-环己基-4-（4-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基）-哌嗪（1.04g，3.21mmol，59.6％），为黄色固体。HPLC：AtRet＝4.02分钟；m/z（MH+），LC-MS：m/z321.2。