(S)-4-N-BOC-2-氨甲基吗啉的制备

背景及概述^[1]

(S)-4-N-BOC-2-氨甲基吗啉是一种医药中间体，其可由(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯作为起始物料，提高三步制备得到。CN201180052601.1报道其可以用于合成化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺，该化合物是一种Bcl-2蛋白抑制剂。

制备^[1]

步骤一、(S)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯

向(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(1g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(1.604mL)和4-甲基苯-1-磺酰氯(1.097g)。将该混合物在环境温度下、在氮气氛围中搅拌72小时。用二氯甲烷(50mL)和盐水(100mL)稀释该反应。用二氯甲烷(75mL)提取盐水层。用硫酸钠干燥合并的有机物，过滤，浓缩。用15-65%乙酸乙酯/己烷的梯度进行洗脱，在硅胶柱上纯化粗品，提供标题化合物。

步骤二、(S)-2-(叠氮基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯

将(S)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(1.66g)和叠氮化钠(0.581g)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在90℃搅拌4小时。将该混合物冷却，浓缩至干。将残余物吸收在5%碳酸钠水溶液中，并用二氯甲烷提取。将有机溶液干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到固体。

步骤三、(S)-4-N-BOC-2-氨甲基吗啉

如下获得该化合物：在60psi氢气条件下，用10%钯/碳(在甲醇中)将化合物(S)-2-(叠氮基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯氢化24小时，而后过滤，蒸发溶剂。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201180052601.1含有细胞凋亡诱导药剂的固体分散体