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1-(4-羟苯基)哌嗪二氰溴化物的制备

发布日期:2020/4/29 10:38:13

概述[1]

1-(4-羟苯基)哌嗪二氰溴化物可用作医药合成中间体,如制备1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪,酮康唑(Ketoconazole)为高效低毒、口服有效的广谱抗真菌药物,其关键中间体之一是1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪。

制备[1]

1-(4-羟苯基)哌嗪二氰溴化物制备如下:

1)合成二溴乙基胺氢溴酸盐

在2000ml三口烧瓶中加入二乙醇胺194ml(210g,2.0mol),在冷却搅拌下滴加40%HBr1050ml(约2.5小时加完),将反应瓶装上分馏柱(高35cm)然后加热至120-130°C,馏出生成的水(40小时收集500ml)。提高温度至140-150°C蒸出过量的氢溴酸(bp124°C)至反应液呈稠状,稍冷后加丙酮搅匀,冷后析出晶体,滤集后用丙酮洗,抽干得319.7g(收率51.2%),产物mp166-170°C。滤液减压浓缩,析出结晶,经丙酮重结晶得产物二溴乙基胺氢溴酸盐27.5g,其mp142-148°C。

2)合成4-甲氧基苯基哌嗪二氢溴酸盐

在反应瓶中加入二溴乙基胺氢溴酸盐15.6g(0.05mol)加少许甲醇,然后加正丁醇40ml加热溶解,再加对氨基苯甲醚6.19g(0.05mol),于110°C左右搅拌回流6h,在继续加热和搅拌下分次加入无水碳酸钠粉5.2g,加热搅拌反应6h,稍冷后将溶液倾出,在冰冷下结晶,滤集晶体用冷丙酮洗涤,得产物4-甲氧基苯基哌嗪二氢溴酸盐7g,其mp216-222°C。瓶内固体用水精制除去无机盐也能获得产物,合计约8g以上(收率60-66%),产品mp218-219°C。

3)合成4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐

反应瓶中加入回收40%HBr300ml及4-甲氧基苯基哌嗪二氢溴酸盐39g(0.143mol),装上分馏柱(高35cm)加热回流,缓缓馏出水约88ml,再提高温度至124°C持续蒸镏6h,然后将反应液减压浓缩至稠状,稍冷后加丙酮50ml,摇匀、冷却,滤集结晶用丙酮洗涤得产物4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐38g(收率78.6%),其mp280°C(分解)。

主要参考资料

[1] CN1616440

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