达格列净杂质27的制备

背景及概述^[1]

达格列净商品名FARXIGA，由阿斯利康&百时美施贵宝联合开发，是历史上首个钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制，于2012年11月在欧盟上市，2014年1月在美国上市。目前国内由阿斯利康公司进口申报，正在进行III期临床。在达格列净的合成制备过程中，不可避免的会生成杂质1-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(达格列净杂质27)。因此在达格列净质量研究过程中，对1-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(达格列净杂质27)的研究尤为重要。

制备^[1]

1-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(达格列净杂质27)的制备

500ml洁净无水反应釜加入30g4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(化合物3)，120ml无水四氢呋喃，搅拌溶清。氩气保护并冷却至T＜0℃。保持T＜0℃，滴加1.3M异丙基氯化镁氯化锂92.5mL，滴加完毕后保持-5～0℃反应1h。T≤5℃滴加50g2，3，4，5-三甲基硅氧基葡萄糖酸内酯，并保持温度5±1℃下反应3h。向反应液中滴加20％盐酸甲醇溶液150ml，室温下搅拌10h。得到含有1-[4-氯-3-(4-甲氧基苄基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(达格列净杂质27)的反应液。

主要参考资料

[1] CN201710012210.6一种达格列净杂质化合物