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(2-氯-5-碘苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮的制备

发布日期:2020/3/16 16:54:43

背景及概述[1]

(2-氯-5-碘苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮属于酮类有机物,是一种医药中间体,可用于制备具有如下通式的C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂。SGLT2为近端小管S1节段的上皮细胞中的主要的Na+/葡萄糖协同转运蛋白,负责肾脏中90%的葡萄糖重吸收。SGLT2抑制剂可抑制肾葡萄糖的重吸收,通过尿糖排泄使糖尿病患者达到具有正常血浆葡萄糖的水平,由此增加胰岛素的敏感性,并延迟糖尿病并发症的发展。

制备[1]

步骤一、5-碘-2-氯-4’-氟二苯甲酮的制备

在2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液中(39ml,0.078mol)加入5-碘-2-氯苯甲酸(20.0g,0.071mol),搅拌为悬浮液,然后滴加8滴DMF溶液,有气泡产生,反应3h后,溶液澄清,反应基本完全,置于旋转蒸发仪上旋干溶剂,然后加入15ml二氯甲烷,旋干溶剂。旋干后加入30ml二氯甲烷,搅拌,降温至0-5℃,加入氟苯(7.1g,0.074mol),分批次加入无水三氯化铝(9.9g,0.074mol),控制温度不大于5℃,加入完毕后在4℃继续搅拌1h,TLC监测反应基本完全,将反应物置于冰水混合物上淬灭反应,分出有机相,水相用二氯甲烷萃取,有机相用1mol/L盐酸洗两次,纯化水洗一次,1mol/LNaOH溶液洗两次,饱和氯化钠洗两次,无水硫酸钠干燥。抽滤,旋干溶剂得油状物,经柱层析得到20.1g(78.6%)类白色固体。

步骤二、(2-氯-5-碘苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮的制备

将5-碘-2-氯-4’-氟二苯甲酮(18.5g,0.051mol)溶解在50ml四氢呋喃溶液中,然后加入(S)-3-羟基四氢呋喃(4.9g,0.056mol)搅拌,最后滴加溶于30ml四氢呋喃的叔丁醇钾(6.9g,0.061mol)溶液,控制温度在16-25摄氏度,滴加完毕后在20℃搅拌反应1小时,TLC监测反应基本完全,缓慢加入纯化水,搅拌30min,静置分液,有机相旋干。经柱层析后得到14.1g(64.3%)固体。

主要参考资料

[1][中国发明]CN201611142602.6葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途

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