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2-四氢呋喃甲酸的拆分和应用

发布日期:2020/2/24 18:37:37

背景及概述[1][2]

2-四氢呋喃甲酸(tetrahydrofuran-2-carboxylic acid, 2-THFA),拆分后分别可得(R)-2-THFA和(S)-2-THFA,手性2-四氢呋喃甲酸是不对称合成反应中重要的配体合成子。其中(R)-2-THFA是合成抗生素呋罗培南的重要中间体,可作为抗原VLA-4的拮抗剂,同时也是超级流感药Xofluza重要中间体的手性拆分剂;(S)-2-THFA是制备手性助剂(S)-乙酰四氢呋喃的主要原料,是制备头孢类抗生素中间体的原料,也是制备刺激荷尔蒙释放的激素LHRH的重要中间体。

拆分[1]

在50mL二口反应瓶中加入(RS)-2-THFA(0.638g, 5.5mmol),加入L-苯丙氨醇(0.38g,2.5mmol, 99% ee),加入5mL乙酸乙酯和15mL丙酮的混合溶剂,在20℃下反应1h,析出白色固体,过滤,称重得0.366g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用乙酸乙酯进行重结晶,先加热至77℃左右,得澄清透明液,停止加热,缓慢自然降温并低速搅拌,直至温度降至20℃,恒温低速搅拌析晶1h后过滤,滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH<2,加入DCM(3×10mL)萃取分层,合并萃取后的有机相,然后用无水Na2SO4干燥,再浓缩回收溶剂得(S)-2-THFA(0.136g),99.5% ee,收率为42.6%。

在250mL三口反应瓶中加入D-苯丙氨醇拆分剂(2.5 g, 16.5mmol, 98% ee)和75mL丙酮,搅拌溶解拆分剂后,加入25mL乙酸乙酯和(R)-2-THFA(2.88g, 24.8mmol, 22.79% ee,实施例九中回收的),在20℃下机械搅拌反应1h,析出白色固体,快速过滤,称重得2.229g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用丙酮进行重结晶,先加热至56℃左右,得澄清透明液,停止加热,缓慢自然降温并低速搅拌,直至温度降至20℃,恒温低速搅拌析晶1h后过滤,滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH<2,加入DCM(3×50mL)萃取,分液得水相d1和有机相,合并萃取后的有机相,然后用无水Na2SO4干燥,再浓缩回收溶剂得(R)-2-THFA(0.59g),99.9% ee,收率为31.6%。

应用[2]

盐酸阿夫唑嗪系喹唑啉衍生物,能高选择性地与前列腺,前列腺囊,近体侧尿道和膀胱 底的α1-受体竞争性结合,拮抗α1-受体介导的平滑肌收缩。盐酸阿夫唑嗪能显著减轻良 性前列腺增生临床患者的排尿障碍,增加尿流率,有效改善患者的生活质量。盐酸阿夫唑嗪 由德国Beiezsdozf公司研制开发,1988年首次在法国上市,目前已经广泛应用于良性前列腺 增生临床症状的治疗。CN200410080024.9公开了一种盐酸阿夫唑嗪的制备方法,采用N-甲基丙二胺为原料,与2-四氢呋喃甲酰氯,或者2-四氢呋喃甲酸发生缩合反应,所得缩合物不经纯化直接与2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉发生缩合反应,得到阿夫唑嗪,然后与盐酸成盐,得到盐酸阿夫唑嗪。本发明操作简便,成本低,收率高,反应条件易于实现,适合于大规模工业生产。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201910073798.5 一种光学纯2-四氢呋喃甲酸的制备工艺

[2] CN200410080024.9盐酸阿夫唑嗪的制备方法

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