依非韦伦中间体在依非韦伦制备中的应用

背景及概述[1]

依法韦仑(英文：Efavirenz)是(4S)6‑氯‑4‑环丙基乙炔基‑4‑三氟甲基‑1，4‑二氢‑2H‑3，1‑苯并噁唑‑2‑酮。依法韦仑作为一种抗艾滋病毒药物，主要与其他一线抗艾滋病毒药物一起联合使用，形成一种“鸡尾酒疗法”来治疗艾滋病。目前鸡尾酒疗法普遍被用于治疗艾滋病中。随着全球感染艾滋病毒的人的增加，此类药物得到了医疗行业的更加多的关注。依法韦仑中间体(S)‑5‑氯‑α‑(环丙乙炔基)‑2‑((4‑甲氧基苯基)甲基)氨基)‑α‑(三氟甲基)苯甲醇是制备依法韦仑的重要中间体，制备方法使用正丁基理，在工业化生产中对于设备要求极其严苛，因此该方法不适工业化生产。

制备[1]

依法韦仑中间体制备如下：

在500ml四个烧瓶中，在氮气保护下，加入正丁基氯化镁四氢呋喃溶液(2M，268ml，0.535mol)，降温至0‑5℃，滴加环丙基乙炔(36.2g，0.548mol)，搅拌保温2小时，制得CPA‑MgCl溶液备用。在2000ml四个烧瓶中，在氮气保护下，加入四氢呋喃300ml，降温至0‑5℃，缓慢加入氢化钠(44.0g，0.916mol)。在0‑5℃下，滴加手性配体溶液(取三氟乙醇(43g，0.429mol)与(1R，2R)‑N‑吡咯烷降麻黄碱混合溶于300ml四氢呋喃)。室温下搅拌1小时，加入无水氯化亚铁(67.2g，0.53mol)，升温至55‑60℃，保温1小时。将反应物料降温至‑5‑0℃，在控制温度在‑5‑0℃内，滴加CPA‑MgCl溶液，滴加完毕升温至室温，搅拌2小时。将反应物料降温至‑5‑0℃时，加入N‑(4‑甲氧基苄基)‑6‑氯‑2‑(2‑三氟‑1‑氧代‑乙基)‑苯胺(150g，0.436mol)，保温搅拌36小时。在2000ml四个烧瓶中，加入乙酸溶液(3M，330ml)和200ml甲苯，开启搅拌，室温下滴加反应物料，滴加完毕搅拌30分钟，静置分层得到有机层，有机层用500ml纯化水洗涤两次。元明粉干燥，减压浓缩得到油状物。在25℃下，油状物用150ml甲苯溶解，滴加300ml正己烷，搅拌5小时，过滤得到淡黄色固体。在60℃下，真空干燥8小时，得到淡黄色固体依法韦仑中间体170g(重量收率为113％，摩尔收率为95％)。

主要参考资料

[1] CN201210054967.9(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法