卢帕他定在过敏性鼻炎治疗中的应用

过敏性鼻炎又称变应性鼻炎，是耳鼻咽喉头颈外科最常见的炎性疾病之一。据不完全统计，全球的过敏性鼻炎患者数量高达5 亿，发病年龄主要集中在10~40 岁，全球的发病率为10%~25%，并且呈现增加趋势，因此也被人们称作“21 世纪的流行病”。除了遗传性因素之外，患病率的增加也与工业发展所带来的环境、生活污染密切相关。过敏性鼻炎的频发性及其各种炎症反应不仅干扰患者正常的睡眠、学习和工作等日常生活，而且发病的不定期性以及需要持续治疗和疗效不佳也对患者造成一定的经济负担和精神压力。

1. 发病机制

过敏性鼻炎是一种Ⅰ型变态反应性疾病，是机体接触外界过敏原后，由免疫球蛋白（IgE）所介导的鼻黏膜非感染性炎性疾病。目前公认的是，组胺在鼻炎发生过程中扮演重要的介质角色，从肥大细胞脱颗粒释放出来的组胺可以作用于鼻部感觉神经，加之蛋白酶和白三烯、白细胞介素等趋化因子刺激，导致鼻部瘙痒、喷嚏、流涕等早期炎症反应。除了组胺等炎性介质，最近的研究发现血小板活化因子（PAF）在过敏性鼻炎发病过程中也发挥着重要的作用，通过拮抗PAF 来治疗过敏性疾病的研究也得到越来越多的关注和认可。PAF 是一种磷脂酶A2 介导的磷脂酰胆碱的代谢产物，本质上也是一种脂质介质。它的作用机制主要表现在两个方面：，PAF的激活通路与白三烯、前列腺素和血管紧张素的生成都密切相关，并且短时间内能够凝集并活化血小板，激活肥大细胞脱颗粒、趋化巨噬细胞和中性粒细胞等，引起血管通透性增加，进一步导致鼻炎中相关的黏液分泌、鼻塞、鼻溢症状；第二，PAF与组胺相互协同作用，提高活性，在不同组织细胞中促进彼此的释放，间接放大加重相关炎症反应。 

2. 治疗进展

鉴于过敏性鼻炎的频发性以及患者的治疗诉求，治疗该病的药物特别是抗组胺药物的发展经历了不断更替改良的过程。抗组胺药物的研发和临床使用具有悠久的历史，在变应性鼻炎的治疗过程中具有重要的地位。上世纪40 年代便出现以羟嗪、苯海拉明为代表的代抗组胺类药物，临床上用来治疗过敏性鼻炎和其他过敏性疾病。但由于其明显的中枢神经抑制及致畸作用，很快便被氯雷他定、西替利嗪为代表的第二代抗组胺药物所替代。然而该类药物具有潜在的心脏毒副作用，而且特异性拮抗PAF 的功能不显著。部分药物如氯雷他定和西替利嗪虽然也表现出一定程度抑制PAF 的效果，比如抑制PAF 诱导的嗜酸性粒细胞趋化，但这些性质并不能归于药物与PAF 受体特异性相互作用的结果。

调查数据显示，仅凭借现有抗组胺药物的正常用药剂量能够达到有效缓解症状的过敏性鼻炎患者不到50%。在相关研究中也指出，同时阻断组胺以及PAF受体比起阻断其中一种具有更加显著的临床治疗效果，这也为探索研发具有双重阻断作用的新型化合物提供足够的现实依据和理论前提。 

3. 临床特征优势

富马酸卢帕他定在氯雷他定结构基础上增加甲基吡啶环的构象基团，在保证其活性的基础上，降低了副作用，富马酸盐稳定性好，降低了其工业难度。卢帕他定的临床特征优势主要表现在以下4个方面。

反向激动H1 组胺受体

卢帕他定是一种长效组胺拮抗剂，而非镇静剂，通过选择性拮抗组胺H1受体发挥作用。相较于非索非那定和左西替利嗪，卢帕他定对于H1 受体具有更高的亲和力，其抗组胺效果数据显示是氯雷他定的75倍。

独特的拮抗PAF功能

卢帕他定、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀及非索非那定抑制PAF诱导的血小板聚集所需的半抑制浓度（IC50）分别为2.90、142、>200、>200及>200 μmol/L，可见卢帕他定对PAF 的抑制作用明显强于传统二代抗组胺药物。由于PAF 介导的迟发相炎症反应主要表现为鼻塞症状，瓦莱罗（Valero）等人对30例季节性过敏性鼻炎患者进行鼻部过敏原挑战试验，通过鼻部反射测量气道障碍。试验结果显示，较之安慰剂，每日1 次、1 次1片、持续3 日的卢帕他定服用方案使得患者鼻塞症状下降了47%（卢帕他定组鼻腔容积减少9.8%，安慰剂组为18.6%，P＜0.05），证实卢帕他定独特的拮抗PAF 功能能够显著缓解鼻塞症状。

快速起效，作用持久

卢帕他定作为口服药物，起效快速，作用时间长达24小时。一项开放、多中心为期两周的临床实验数据显示，轻度过敏性鼻炎患者服用卢帕他定10mg后15分钟即可缓解症状，对于中重度患者而言，1~2天后也显著减轻了鼻涕、鼻痒、喷嚏和鼻塞症状。另外，从药代动力学角度看，卢帕他定口服给药后吸收迅速，达峰时间为0.75 h，消除半衰期为5.9 h，与血浆蛋白结合率较高，为99%。卢帕他定代谢产物中除了70%的原药代谢物，30%代谢物为地氯雷他定和3-羟基-地氯雷他定，且其产物仍然具有抗组胺的功能，这也一定程度延长了其药物作用时间。

良好的耐受性和安全性

卢帕他定良好的临床安全性已得到广泛证实。卢帕他定治疗过敏性鼻炎的安慰剂对照、双盲研究的系统分析验证了其安全性，对1136 例患者嗜睡、头疼、疲劳等6 项不良反应进行服药后的观察评价，结果表明，卢帕他定组与安慰剂相比不良反应发生率没有显著差异[比值比（OR）:1.23，95%可信区间（CI）：0.95~1.95；P=0.12）]。另外，卢帕他定长期的评估结果也证实了卢帕他定具有良好的耐受性，没有预期之外的不良反应发生。鉴于良好的安全性评价，卢帕他定在治疗过敏性鼻炎的《美国变应性鼻炎诊疗指南》（ARIA）中循证医学证据级别为Ⅰ类证据，推荐级别为A级。综上，卢帕他定体内双重拮抗组胺和PAF的药物特性使它具有强效、快速以及持久的临床疗效。卢帕他定兼顾了致病机制中组胺环节和非组胺环节的两个致病途径，具有良好的药理特性及较高的临床安全性，能够全面缓解过敏性鼻炎患者的炎症困扰，从而提高患者生活质量。 

4. 未来展望 

随着越来越多的临床证据的出现，PAF在过敏性鼻炎中的作用机制日益清晰并得到重视，卢帕他定的的双通道作用特性已经开始改变传统的“组胺模式”，成为新一代过敏性鼻炎治疗代表性药物。