头孢菌素的作用机制与分类

背景及概述^[1]

头孢菌素是一种重要的海洋抗菌素。它是从海洋微生物中分离出来的一种霉菌——顶头孢霉。顶头孢霉中的活性成分是一种对青霉素酶敏感的物质，它对革兰氏阴性细菌有活性，故名“抗菌素N”。对革兰氏阳性细菌有活性的其他头孢菌素，称为“头孢菌素P”。经研究其活性的化合物即头孢菌素C，它也是一种抗菌素，对革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌都含广谱的活性。这点与青霉素相似，但与青霉素不同的是，它对破坏青霉素效用的青霉素酶有抵制作用。头孢菌素C含有一个β-内酰胺-二氢噻嗪的环系，其结构为对许多细菌都有效，无论是口服还是静脉注射，现已广泛用于临床。

作用机制与分类^[2]

1）作用机制　头孢菌素类抗生素的作用机制与青霉素相同，主要通过干扰细菌细胞壁主要成分-肽聚糖的合成发挥抗菌作用。头孢菌素类化学结构中β-内酰胺环的酰胺基与肽聚糖五肽相似，可与青霉素结合蛋白(PBP)共价结合使其灭活，因此影响了肽聚糖的合成。不同的头孢菌素与不同菌种的PBP结合使菌体形成丝状体或球状体，最终破裂死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期，因而本类药物为繁殖期杀菌剂。细菌有细胞壁，而人和哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以头孢菌素类药物对人体细胞的毒性很低，有效浓度对人体几乎没影响，对胃酸及β-内酰胺酶稳定，过敏反应少。

2）分类　头孢菌素类抗生素的研究开发极为迅速，根据抗菌谱、抗菌活性、对β内酰胺酶的稳定性以及肾毒性的不同，目前将头孢菌素类抗生素分为四类：①代头孢菌素；如头孢噻吩、头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫脒、头孢匹林等。②第二代头孢菌素；如头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特等。③第三代头孢菌素；头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢地秦、头孢他啶、头孢咪唑等。④第四代头孢菌素；如头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定等。

抗菌特点^[2-3]

1. 代头孢菌素　代表药物头孢噻吩、头孢唑啉，本品具广谱抗菌作用，对革兰阳性菌的活性较强，对革兰阴性菌的作用相对较差，本品对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢菌均具良好抗菌活性。对大肠埃希菌、奇异变形菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、流感嗜血杆菌也有较好抗菌作用。耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、肠球菌属、李斯特菌和诺卡菌属对本品耐药。绝大多数普通变形杆菌、阴沟肠杆菌、摩氏摩根菌、雷极普罗威登菌和脆弱拟杆菌对本品耐药，沙雷菌属、假单胞菌属和不动杆菌属对本品完全耐药。

2. 第二代头孢菌素　代表药物头孢呋辛，本品对革兰阳性球菌的活性与代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶相当稳定。对金葡菌的抗菌活性较头孢唑啉为差。本品对青霉素敏感肺炎链球菌、化脓性链球菌和草绿色链球菌的MIC分别为0.01mg·L-1、0.25mg·L-1和0.5mg·L-1。耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、肠球菌属和李斯特菌属对本品耐药。本品对大肠埃希菌、奇异变形菌、摩氏摩根菌、肺炎克雷伯菌有良好抗菌作用。消化球菌、消化链球菌和产气荚膜杆菌等厌氧菌对本品敏感，艰难梭菌和脆弱拟杆菌耐药。

3. 第三代头孢菌素代表药物头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶。

1）头孢曲松对β内酰胺酶高度稳定。对金葡菌甲氧西林敏感菌株具抗菌活性，其MIC90为2～8mg·L-1，但不及头孢噻吩和头孢唑啉，甲氧西林耐药金葡菌对本品耐药。表皮葡萄菌对本品敏感性差(MIC9025～50mg·L-1)。本品0.2mg·L-1的浓度可抑制肺炎链球菌及化脓性链球菌，对青霉素不敏感和耐青霉素肺炎链球菌具抗菌活性。肠球菌属、李斯特菌、星型诺卡菌通常对本品耐药。本品对卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌及淋病奈瑟球菌，包括产β内酰胺酶菌株具高度抗菌活性，MIC90为0.025mg·L-1。绝大多数肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、普罗威登菌属、摩氏摩根菌、沙门菌属、柠檬酸菌属、沙雷菌属、志贺菌属对本品极为敏感(MIC90≤1mg·L-1)，对革兰阴性杆菌的抗菌活性优于头孢哌酮(铜绿假单胞菌除外)，与头孢他啶、头孢噻肟相仿。绝大多数铜绿假单胞菌对本品耐药。

2）头孢哌酮对革兰阳性菌和肠杆菌科细菌的抗菌活性则多较头孢曲松等第三代头孢菌素略弱。对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、柠檬酸菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属均具抗菌活性，对β内酰胺酶阳性及阴性的流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟球菌的MIC≤0.25mg·L-1。本品对普通变形杆菌、肺炎克雷伯菌、普罗威登菌属、沙雷菌属和肠杆菌属的抗菌活性较差，MIC90为4～64mg·L-1。对铜绿假单胞菌的活性较头孢他啶差，MIC为8mg·L-1，鼠伤寒沙门菌、脆弱拟杆菌和不动杆菌属对本品耐药。头孢哌酮对多数广谱β内酰胺酶的稳定性较差。

3）头孢他啶对大部分革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶稳定。为治疗严重感染，特别是医院感染的有效药物。本品对卡他莫拉菌、百日咳杆菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌具良好抗菌作用，对肠杆菌属、沙雷菌属、柠檬酸菌属及不动杆菌属的抗菌作用较差。本品对铜绿假单胞菌抗菌活性远较哌拉西林、阿洛西林、羧苄西林等为强，亦优于庆大霉素和阿米卡星，约80%的菌株仍对其敏感。洋葱伯克霍尔德菌、类鼻疽伯克霍尔德菌、木糖氧化无色杆菌、其他假单胞菌属如恶臭假单胞菌、荧光假单胞菌、皮氏假单胞菌对本品敏感。嗜麦芽窄食单胞菌中仅部分菌株对本品敏感。青霉素耐药肺炎链球菌、甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属及李斯特菌对本品耐药。

4. 第四代头孢菌素类　代表药物头孢吡肟，本品与第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，较易穿过细菌的细胞外膜，特别是革兰阴性杆菌的细胞膜，对革兰阳性球菌作用也增强，包括某些耐氨基苷类和耐第三代头孢菌素的菌株亦有效。本品对于染色体介导的可诱导性BushⅠ组β-内酰胺酶的亲和力比较弱，不易被这些酶所水解，所以对产生这类酶的细菌有效，如粘质沙雷菌、弗氏柠檬酸菌、阴沟肠杆菌、摩根菌属等。本品对铜绿假单胞菌的抗菌活性与头孢他啶相仿或略差，但对部分头孢他啶耐药株仍具抗菌活性。

临床应用^[2]

头孢菌素类抗生素于20世纪60年代用于临床以来，为目前临床应用最广、最多的抗生素，据统计其用量占住院患者抗生素处方量的30%～50%。因为该类药物作用靶位为细菌细胞壁，而人体细胞无细胞壁，因此毒性低，可安全用于老年人及儿童。头孢菌素类药物通过干扰细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，属繁殖期杀菌剂，杀菌作用强，对细菌产生的β-内酰胺酶稳定，毒性低，严重过敏反应少，在组织器官与体液中可达有效浓度，组织分布广，抗菌谱广(包括革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌等)，且价廉药源充足，可用于敏感菌所致的严重感染，故头孢菌素类抗生素为临床上广泛应用的抗菌药物，是很多细菌性感染(如感染性心内膜炎、脑膜炎、骨髓炎、腹膜炎、上下呼吸道感染、皮肤软组织感染、泌尿系感染等)的良好选择，为医生和患者所认可。

主要参考资料

[1] 海洋大辞典

[2] 头孢菌素类抗生素的特点及临床应用

[3] 头孢菌素类药物研究进展