曲格列汀杂质的制备方法

概述^[1]

琥珀酸曲格列汀是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。2015年3月26日，日本武田公司宣布，糖尿病新药（曲格列汀琥珀酸盐)获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准，用于2型糖尿病的治疗。此次批准，标志着Zafatek成为全球上市的首个每周口服一次的降糖药。曲格列汀杂质为曲格列汀合成过程中出现的杂质，对药物的质量控制具有重要影响。

结构

制备方法^[1]

曲格列汀杂质制备如下：

1）将氰化钠（65g，1.33mol）在100ml水中的溶液加入到200ml水中的氯化亚铜（49.5g，0.5mol）中，同时在5升下机械搅拌。三颈烧瓶。产生热量的演变并且氯化亚铜溶解。然后将其在冰浴中冷却至0℃。得到乳状氰化亚铜悬浮液。向其中加入100ml甲苯。将6N盐酸（140ml）缓慢加入到5-氟-2-甲基苯胺（56g，0.4mol）中，同时在2升中旋转。将锥形烧瓶保持在0℃。将亚硝酸钠（28g，0.4mol）在80ml水中的溶液滴加到盐酸盐悬浮液中。如果需要，加入冰，保持温度在0℃。加入无水碳酸钠直至重氮盐酸盐溶液对pH试纸呈中性。然后将其缓慢加入冷搅拌的氰化亚铜悬浮液中，温度不允许升至5℃以上。然后将反应物在0-5℃下搅拌0.75小时，使其在3℃下达到室温。小时后，然后在50℃的蒸汽浴上加热。在室温下保持过夜后，蒸馏出产物。用苯萃取馏出物（3.5升），干燥并蒸发，得到2.8克标题化合物3-氟-6-甲基苄腈。

2）用500W的patpot灯照射回流和搅拌的3-氟-6-甲基苄腈（31.6g，0.21mol）和N-溴代琥珀酰亚胺（85.3g，0.5mol）在600ml四氯化碳中的混合物。持续8小时。冷却反应物，过滤并蒸发滤液。用50％苯的己烷溶液在硅胶上进行色谱分离，得到32g残余物。该残余物用苯-己烷结晶，得到标题化合物曲格列汀杂质。

主要参考资料

[1] US42449661,3-Dihydro-3-(2-hydroxy-,2-bromo-or2-chloroethyl)-2H-isoindol-1-onederivatives