曲贝替定中间体的制备方法

背景及概述^[1-2]

曲贝替定(海鞘素743，ET-743)是一种非常有效的海生抗肿瘤剂，2007年EMA(EuropeanMedicinesAgency)已批准其在欧洲上市，用于治疗晚期软组织肉瘤。曲贝替定是从海洋生物海鞘素(Ecteinascidiaturbinata)中分离得到的，其结果较小，但包含多个手性中心，全合成难度也较大。因此，需要对制备用于抗肿瘤剂的曲贝替定的合成方法进行开发。(S)-3-[4-甲氧基-3，5-二(叔丁基二甲基硅基氧基)]苯基-2-(烯丙氧基酰基氨基)丙酸(Corey3)化合物是合成曲贝替定的关键中间体，但是Corey3化合物一种油状物，需要经复杂的柱层析才能达到纯化的效果，操作繁琐，难以适应工业生产的需要。

制备^[2]

制备曲贝替定中间体(S)-2-(烯丙氧羰基胺基)-3-(3，5-二(叔丁基二甲基硅氧基)-4-甲氧基苯基)丙酸的方法，具体合成路线如下：

化合物B’的制备：将20.0gL-酪氨酸加入到500ml三口瓶，加入200.0g醋酸，搅拌均匀，通过恒压漏斗缓慢向反应瓶中滴加溴素50.0g，加入完毕后，缓慢升温至60℃，保温反应约12小时，TLC监控反应完毕，减压抽去溶剂，至微流状态，加入80.0g石油醚搅拌分散，有大量固体析出，过滤固体，固体用20.0g甲基叔丁基醚洗涤，收集固体，干燥后得到白色固体42.8g即为化合物B’，收率92.3％；

化合物C’的制备：将40.0g化合物B’加入到500ml反应瓶，再加入180.0g纯化水和90.0g甲醇，搅拌均匀。降温至15℃，用38.0g碳酸钾调节pH值至8～9，缓慢加入27.8gBoc2O，加毕，缓慢升温至30℃，搅拌反应12小时，TLC监控反应完毕，降温至0℃，用稀盐酸调节pH值至2～3，用乙酸乙酯萃取3此，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，得到粗品直接用于下一步。

化合物D’的制备：将化合物C’粗品，用150.0g二甲基甲酰胺溶解，降温至10℃，加入44.5g碳酸钾，控制温度小于30℃，滴加37.8g硫酸二甲酯。TLC监控反应完毕，加入45.0g自来水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，加入甲基叔丁基醚析晶，过滤、烘干后得到白色固体37.0g即为化合物D’，两步收率83.1％。

化合物F’的合成：将35.0g化合物D’、50.8g联硼酸频那醇酯、44.2g醋酸钾加入到500ml反应瓶中，再加入200.0g脱气的醋酸异丙酯，氮气置换3次，氮气氛围下，一次性加入0.7g双三苯基膦二氯化钯，氮气置换3次。缓慢升温至85℃，反应约12小时，TLC监控原料反应完毕后，降至室温，过滤，滤饼用醋酸异丙酯洗涤，收集滤液，转至另一反应瓶，降温至20℃，向反应瓶加入50.0g醋酸，降温至10℃，缓慢滴加100.0g双氧水，控制温度小于20℃。滴加完毕后，自然升温至室温，继续反应12小时，TLC监控反应完毕后，分液，水相用醋酸异丙酯萃取1次，合并有机相，再用碳酸钠溶液调节pH值至8～9，调节完毕后，静置分取有机相，水相用醋酸异丙酯再次萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压去除溶剂，得到38.0g粗品14，直接用于下一步。

化合物G’的制备：室温下，将130.0g饱和氯化氢乙酸乙酯溶液加入到粗品化合物F’中，搅拌反应8小时。TLC监控反应完毕后，减压去除大部分溶剂，再加入适量甲基叔丁基醚，搅拌析出固体，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得到粗品约26.6g，直接用于下一步。

化合物H’的合成：将26.6g粗品化合物G’用100ml二甲基甲酰胺溶解，加入到250ml反应瓶中，加入4.3g咪唑，搅拌均匀，冰浴降温，分批加入3.8g叔丁基二甲基氯硅烷，控制温度小于20℃，TLC中控反应完全，将反应液倾入500ml水中，乙酸乙酯萃取(150ml*3)饱和食盐水洗涤，浓缩得到粗品38g，直接用于下一步。

化合物I’的合成：将90.0g二氯甲烷加入到250ml反应瓶中，加入38.0g粗品化合物H’，搅拌均匀后，加入20.0g吡啶，控制温度小于40℃，缓慢滴加6.8g氯甲酸烯丙酯，滴加完毕后，保温反应8小时，TLC监控反应完毕，将温度降低至0℃，用稀盐酸调节pH值至3～4，分出有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩得到粗品通过硅胶柱分离，得到27.5g化合物I’，五步收率66.3％。

化合物J’的合成：预先配制好50ml盐酸(1N)/醋酸＝2/5的溶液，将该溶液加入到100ml反应瓶中，再加入10.0g化合物I’，升温至100℃反应10小时，TLC监控反应完毕后，降温至室温，静置分层，收集下层醋酸相，浓缩后得到5.0g化合物J’，直接用于下一步。

化合物(Ⅱ)的合成：将5.0g化合物J’加入到100ml反应瓶，加入20ml二甲基甲酰胺，搅拌均匀，再向反应瓶加入5.0g咪唑，搅拌均匀。分批加入7.6g叔丁基二甲基氯硅烷，保持温度小于30℃。加完后室温反应8小时，TLC监控反应完毕后，用自来水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，通过硅胶柱层析得到7.5g化合物(Ⅱ)，两步收率76.9％。

主要参考资料

CN201711180265.4用于制备曲贝替定的方法及其中间体

CN201910543782.6一种制备曲贝替定中间体的方法