7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮

I-BET151 (GSK1210151A)是一种新型，选择性的BET抑制剂，作用于BRD2， BRD3和BRD4，IC50分别为0.5 μM， 0.25 μM和0.79 μM。 I-BET151有效，选择性作用于多种不同蛋白类型，如COX-2, P450, Aurora B, GSK3β, PI3K-γ, GPCR, 离子通道，转运体。与I-BET762 (GSK525762A)类似, I-BET151 对BRD2, BRD3 和BRD4具有高的结合亲和力，K_d为0.02-0.1 μM,作用于人类外周血单核细胞（PBMC）和全血（WB）以及大鼠WB，显著抑制脂多糖刺激的IL-6细胞因子产生，IC50分别为0.16 μM, 1.26 μM, 和 1.26 μM。I-BET151(0.5 or 5 μM)作用于HL60核提取物，抑制BETs(BRD2, BRD3, BRD4, 和 BRD9)而非23种其他溴区蛋白结合到乙酰化的组蛋白肽。I-BET151有效作用于含不同 MLL融合的细胞系，如MV4;11, RS4;11, MOLM13, 和NOMO1 细胞， IC50为15-192 nM。一致的是，I-BET151完全消除MLL融合驱动的白血病（MOLM13）而非酪氨酸激酶激活（K562）驱动的白血病的菌落形成潜力。I-BET151也有效作用于液体培养和转化MLL-ENL或MLL-AF9的原代小鼠祖细胞的克隆形成实验。I-BET151作用于由不同的MLL融合（分别含MLL-AF9和MLL-AF4的MOLM13和MV4;11）而非K562细胞驱动的MLL融合细胞系，显著诱导细胞凋亡和G0/G1期停滞，可能是由于通过抑制BRD3/4，PAFc和SEC组分招募到转录起始位点（TSS），而抑制BCL-2，C-MYC和CDK6的转录。 I-BET151每天按30 mg/kg剂量处理小鼠，显著抑制鼠类MLL-AF9和人类MLL-AF4白血病肿瘤生长，显著延长寿命。 优化I-BET151，使其有效及选择性靶向作用于BET，同时增强体内药代动力学和终末半衰期，以使延长体内研究。