洛哌丁胺

盐酸洛哌丁胺(Loperamide Hydrochloride)：C29H33ClN2O2?HCl。[34552-83-5]。从异丙醇结晶，熔点222～223℃。UV最大吸收(0.1mol/L盐酸/2-丙醇，10ml/90m1)：253，259，265，273nm(ε532，648，581，233)。溶解度(g/100ml)：水(pH值1.7)0.14，柠檬酸盐-磷酸盐(pH值6.1)0.008，柠檬酸盐-磷酸盐(pH值7.9) ＜0.001，甲醇28.6，乙醇5.37，2-丙醇1.11，二氯甲烷35.1，丙酮0.20，乙酸乙酯0.035，乙醚＜0．001，己烷＜0.001，甲苯0.001，二甲基甲酰胺10.3，四氢呋喃0.32，4-甲基-2-戊酮0.020，丙二醇5.64，聚乙二醇400 1.40，二甲亚砜20.5，2-丁酮0.18。pKa 8.66。在生理的pH值范围内几不溶于水(0.002%)。稳定，在一般条件下可贮存数年。不吸湿，对光不敏感。急性毒性峨。小鼠(mg/kg)：75皮下注射；105口服。急性毒性LD₅₀大鼠(mg/kg)：185口服。 为一极强的长效抗腹泻药。其化学结构类似氟哌啶醇和哌替啶，但治疗量对中枢神经系统无任何作用。适用于急性腹泻以及各种病因引起的慢性腹泻，如溃疡性结肠炎、非特异性结肠炎、肠道易激综合征以及对胃、肠部分切除术后和甲亢引起的慢性腹泻的治疗。 洛哌丁胺为苯基哌啶类止泻药，具有长效作用，用于治疗功能性腹泻以及因胃肠切除或肠器质性损害等引起腹泻，疗效甚佳。小鼠口服LD50为105mg/kg，大鼠（7d）为185mg/kg。 以二苯乙腈为原料，在氨基钠存在下与环氧乙烷反应后用盐酸水解，再在室温下用48%HBr-HAc开环，经氯化、二甲胺化后与4-对氯苯基-4-羟基哌啶在甲基异丁基酮及碳酸钠存在下缩合制得洛哌丁胺。以二苯乙腈计，总收率13.4%。 二苯乙腈(I)和氨基钠作用后，再于5～10℃通入环氧乙烷。通毕，保温后在室温反应，得化合物(Ⅱ)，收率66%。
往化合物(I)中，加入36%溴化氢的冰乙酸溶液，在25～30℃搅拌。过滤，水洗至Ph值5。干燥得化合物(Ⅲ)，收率88%。
化合物(Ⅲ)用氯化亚砜氯化为化合物(Ⅳ)，收率95%。
化合物(Ⅳ)和碳酸钠溶于甲苯和水，在0～5℃通入二甲胺，保温。水层用氯仿提取，提取液浓缩。残物用甲基异丁基酮重结晶，得化合物(V)，收率56%。
化合物(V)、化合物(Ⅵ)、碳酸钠和碘化钾溶于甲基异丁基酮，回流脱水。减压回收溶剂，残物加异丙醇加热溶解，于40℃通过氧化铝柱，脱色过滤，加氯化氢异丙醇溶液至Ph值3。冷却至5℃，滤集结晶，用异丙醇洗至Ph值6，80℃真空干燥至恒重，得洛哌丁胺，收率58%。