N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺酰基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-胺

CEP-33779是一个新颖的，选择性，有口服活性的JAK2抑制剂，IC50为1.8 nM，比作用于JAK1和TYK2选择性高40多倍和800多倍。 在HEL92 细胞中，CEP33779(<3 μM)浓度依赖性抑制下游靶点信号转换器的磷酸化和JAK2的5(pSTAT5)转录激活。 来自HEL92异种移植小鼠体内的HEL9肿瘤提取物中，CEP33779以55 mg/kg的剂量口服给药抑制STAT5磷酸化。在胶原-抗体诱导性关节炎(CAIA)或胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠体内，CEP33779以55 mg/kg的剂量，每天两次口服给药减少平均足肿胀和临床症状。CEP33779以55 mg/kg的剂量每天两次口服给药完全抑制CAIA 或CIA小鼠爪子磷酸-STAT3表达，与细胞因子，包括IL-12，IFNγ，IL-2，IL-1β，TNFα和GM-CSF的减少相关。CAIA 或CIA小鼠体内，CEP33779剂量依赖性减少骨退化，组织破坏和骨关节炎。在MRL/lpr全身性红斑狼疮小鼠体内，CEP33779以100 mg/kg口服给药延长生存期，并减少脾肿大/淋巴肿大，从而保护小鼠避免发展为肾小球性肾炎。在MRL/lpr全身性红斑狼疮小鼠体内，CEP33779以100 mg/kg口服给药减少几个SLE相关的促炎性细胞因子，并降低与破骨细胞活性增加相关的骨吸收生物标志物的水平。在结肠炎诱导的结直肠炎小鼠模型中，CEP33779以55 mg/kg的剂量每天两次口服给药，诱导已建立的结直肠肿瘤退化，减少血管生成，并减少肿瘤细胞的增殖。肿瘤退化与STAT3和NF-κB (RelA/p65)活化的抑制，促炎性细胞因子表达的减少，以及促进肿瘤的细胞因子白介素(IL)-6和IL-1β 的减少相关。