深圳振强生物技术有限公司

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引言：据CDE官网最新公示，成都苑东生物4类化药磷酸芦可替尼片的仿制药上市申请获受理。2022年，该JAK抑制剂全球大卖了$40亿，国内销售额也同比增长23%，达到4亿。目前国内已有南京正大天晴和成都苑东生物两家药企递交了该品种的仿制药上市申请，角逐该JAK抑制剂国内首仿药。

磷酸芦可替尼（Ruxolitinib Phosphate，商品名：捷恪卫）为抗肿瘤药。用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）（亦称为慢性特发性骨髓纤维化），真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF）的成年患者，治疗相关疾病相关脾肿大或疾病相关症状。

目前QCS官网上总共收录了磷酸芦可替尼杂质共计31个（扫描文末二维码，查看所有杂质列表），我中心参照磷酸芦可替尼片制剂标准（标准号：JX20140057），对标准中收录的代码杂质进行了液相色谱定位和系统适用性研究（API标定），具体的标准方法和混合进样液相色谱结果如图1和图3：

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图1：进口注册标准色谱条件

数据来源：QCS标准物质研发中心

在该标准中共涉及三个相关物质分别是编号521-11（RM-R241207）、536-11（RM-R241210）、518-11（RM-R241201），其中518-11是芦可替尼的对映异构体杂质。QCS研发中心对该系列产品进行了系统研究，向大家展示以上杂质在反相色谱条件和手性色谱条件的检测结果，以供参考。

图2：相关产品结构式信息

数据来源：QCS标准物质研发中心

图3：标准色谱条件下的混合进样图

数据来源：QCS标准物质研发中心

首先参照进口注册标准中关于有关物质检测的章节内容，该标准要求在反相色谱条件下代码杂质536-11和代码杂质521-11分离度不能小于1.2。我中心通过色谱柱优化，在ZORBAX Bonus-RP (4.6 * 150 mm ,3.5μm)色谱柱条件下获得目标杂质分离度1.99的结果。因此我中心在后续工作中使用了了该条件对芦可替尼以及磷酸芦可替尼分别进行了含量标定。

在研究过程中我们发现待测溶液稳定性存在一定挑战，在进行标定工作的尝试中我中心研发人员发现样品配置后放置时间对测试结果存在较大影响。该样品现配现用条件下取得数据均具有较好的重复性，若经过较长时间的放置后样品检测数据偏差较大，回收率不合格。提醒各位客户在使用该原料药对照品的过程中对产品的稳定性多加注意。

在完成常规反相色谱条件的研究后，我中心对芦可替尼系列杂质中的对映异构体杂质进行了专题研究。结合进口注册标准的对应异构体检查项目资料，我中心使用该条件对芦可替尼手型杂质（RM-R241201）进行了研究，并对该杂质与API在该色谱条件下的结果进行了汇总，方法和结果如图4和图5：

图4：芦可替尼对应异构体检测条件

数据来源：QCS标准物质研发中心

图5：芦可替尼单独进样及与对应异构体混合进样图谱

数据来源：QCS标准物质研发中心

在上图芦可替尼API样品和对映异构体杂质RM-R241201的混样数据可以看到：芦可替尼及其对应异构体具有良好的分离效果，两个峰能达到非常好的分离。由于现在药品审评过程中对原料药对应异构体的控制愈加严格，使用高手性纯度的标准品样品将会帮助您获得更可靠的检测数据。

鉴于药物研究过程对手性研究需求的不断加剧，QCS标准物质研究中心将持续向您提供高手性纯度的标准物质样品，以满足您手性检测的需要。QCS研发中心配备有手性检测设备，装备有不同类型手性色谱柱，可以完成药物手性研究的需求帮助您解决药物生产、研究中的问题。让我们一起努力，严把质量关，让老百姓用上放心好药。

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