JAK-STAT信号通路：机制、功能与靶向治疗全景解读

一、引言：从干扰素研究到核心信号范式

JAK-STAT（Janus激酶-信号转导及转录激活因子）通路是细胞响应胞外信号（如细胞因子、干扰素等）的关键转导机制。该通路的发现始于上世纪50年代对干扰素（IFN）抗病毒机制的研究，其核心组分在约30年前得以鉴定。如今，JAK-STAT通路已被确证在细胞发育、增殖、分化、免疫调节、代谢以及癌症等多种生理和病理过程中发挥核心作用。

二、通路核心组分与结构基础

Janus激酶（JAKs）：JAK家族在人类中包含四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。其结构特征包括：

羧基末端：包含一个具有催化功能的激酶结构域（JH1）和一个起调节作用的假激酶结构域（JH2）。

氨基末端：通过FERM结构域和SH2结构域与细胞因子受体的特定区域（如Box1/Box2）结合，实现受体锚定。

近期解析的全长JAK1与受体胞内区复合物结构，为理解其激活机制提供了关键见解。

信号转导及转录激活因子（STATs）：STAT家族包含STAT1-4、STAT5A、STAT5B和STAT6七个成员。其典型结构域从N端到C端依次为：

N端结构域、卷曲螺旋结构域、DNA结合结构域、连接结构域、SH2结构域和C端转录激活结构域。

SH2结构域对STAT的二聚化至关重要，而C端保守的酪氨酸残基是JAK催化的磷酸化位点。

三、JAK-STAT通路的信号转导机制

该通路的经典激活过程遵循以下步骤（图3）：

受体激活与JAK磷酸化：细胞因子与受体结合，诱导受体二聚化或寡聚化，使与之结合的JAKs相互靠近并发生交叉磷酸化而激活。

受体磷酸化与STAT招募：活化的JAKs磷酸化受体胞内区的酪氨酸残基，形成STAT的“停泊”位点。

STAT磷酸化与二聚化：通过SH2结构域被招募至受体的STAT，其C端酪氨酸被JAK磷酸化。磷酸化的STAT（pSTAT）随即通过分子间SH2-pTyr相互作用，形成同源或异源二聚体。

核转位与基因转录：STAT二聚体转运入核，识别并结合特定基因启动子区的GAS元件或（对于STAT1/2/IRF9复合物ISGF3）ISRE元件，进而调控下游靶基因的转录。

四、通路的精细调控与负反馈机制

为确保信号适度和特异性，JAK-STAT通路受到多层次的精密负调控：

生理性负调控：

SOCS蛋白：作为STAT的靶基因诱导表达，通过竞争性结合受体或JAK，或介导蛋白降解，实施负反馈抑制。

PIAS蛋白：可抑制STAT与DNA的结合或其转录活性。

磷酸酶：如SHP等，可去磷酸化JAK或受体，终止信号。

USP18/ISG15系统：在干扰素信号中起重要负调控作用。

病毒性免疫逃逸：多种病毒（如登革热病毒、寨卡病毒、SARS-CoV-2）已进化出靶向STAT蛋白（如降解STAT2、干扰STAT核输入）的策略，以拮抗宿主的抗病毒免疫反应。

五、STAT复合物的多样性及其转录调控功能

STAT的功能复杂性体现在：

复合物多样性：STAT可形成多种同源/异源二聚体，甚至四聚体（如STAT1、STAT5），不同组合具有不同的DNA结合偏好性与转录调控特性。

非经典功能：除经典的pSTAT外，非磷酸化STAT（U-STAT）也参与基因调控，并可影响pSTAT的功能。

染色质重塑与表观遗传调控：STAT复合物入核后，能招募染色质重塑复合物（如SWI/SNF）、组蛋白修饰酶等，改变染色质可及性，从而精细调控基因表达。

与其他转录因子的协同/拮抗：STATs可与NF-κB、IRFs等其他通路的关键转录因子相互作用，整合不同信号，形成特定的转录输出。

非核功能（线粒体定位）：部分STAT（如STAT3、STAT5）被发现定位于线粒体，参与调节细胞呼吸、氧化还原稳态等过程，暗示其功能的广泛性。

六、JAK-STAT通路的生理与病理功能

基因突变研究揭示了该通路在体内的关键作用（表1）：

免疫缺陷：JAK3或IL-2受体γ链等功能丧失（LOF）突变导致严重联合免疫缺陷（SCID）。STAT1、STAT2 LOF突变增加对病毒/细菌感染的易感性。

过敏与自身免疫/炎症：STAT6功能获得（GOF）突变与过敏性疾病相关。STAT1 GOF、STAT3 LOF（如高IgE综合征）、TYK2 LOF等突变与多种自身免疫/炎症性疾病相关。负调控因子（如SOCS1, USP18）的缺陷也会导致严重的自身炎症或干扰素病。

造血系统肿瘤：JAK2（如V617F）、JAK1/3的GOF突变常见于骨髓增殖性肿瘤和白血病。STAT3/5 GOF突变也驱动多种血液癌症。

实体肿瘤：虽然在实体瘤中突变率较低，但JAK-STAT通路（尤其是STAT3）在肿瘤微环境、癌症相关成纤维细胞、血管生成及免疫逃逸中扮演重要角色。

七、靶向JAK-STAT通路的治疗策略

JAK抑制剂：目前已有多种JAK抑制剂获批用于临床（表2），适应症涵盖类风湿关节炎、银屑病、特应性皮炎、移植物抗宿主病、骨髓纤维化及斑秃等。

挑战与趋势：第一代JAK抑制剂多为广谱性，可能带来感染、血脂异常、血栓等风险。研发趋势是开发更高选择性的JAK抑制剂，以及利用蛋白降解靶向嵌合体等新技术实现靶向降解。

STAT抑制剂：直接靶向STAT（尤其是STAT3）是另一重要方向。策略包括干扰其二聚化、DNA结合或转录激活。目前有多款候选药物（如Danvatirsen, OPB-111077等）处于临床试验阶段。

SOCS模拟物：开发模拟SOCS蛋白功能的拟肽药物，是恢复生理性负调控的创新思路，在临床前模型中已显示出潜力。

八、未来展望与挑战

尽管取得了显著进展，该领域仍面临诸多挑战与机遇：

结构生物学：需要更多关于完整受体-JAK复合物及高阶STAT复合物的高分辨率结构信息。

表观遗传与三维基因组：需更深入理解STAT如何动态调控染色质状态和三维基因组结构。

信号特异性：如何利用有限的JAK/STAT组件传递大量细胞因子的特异性信息，是核心生物学难题。未来需整合多组学与单细胞技术，在生理和病理背景下动态解析信号转导的细胞与组织特异性程序。

精准药物开发：对通路机制的更深刻理解，将推动更具特异性、更安全的新一代靶向药物的诞生。

九、JAK-STAT 通路相关技术服务哪里有？

乐备实（LabEx）提供JAK-STAT 通路技术服务

乐备实是国内专注于提供高质量蛋白检测以及组学分析服务的实验服务专家，自2018年成立以来，乐备实不断寻求突破，公司的服务技术平台已扩展到单细胞测序、空间多组学、流式检测、超敏电化学发光、Luminex多因子检测、抗体芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫组化、DSP空间多组学等30多个，建立起了一套涵盖基因、蛋白、细胞以及组织水平实验的完整检测体系。

我们可提供从样本运输、储存管理、样本制备、样本检测到检测数据分析的全流程服务。凭借严格的实验室管理流程、标准化实验室操作、原始数据储存体系以及实验项目管理系统，已经为超过3000家客户单位提供服务，年检测样本超过100万，受到了广大客户的信任与支持。

原文点击：JAK-STAT信号通路：机制、功能与靶向治疗全景解读