《The Hexosamine Biosynthesis Pathway: Regulation and Function》解析

1. HBP 的基本流程

葡萄糖 (glucose) 和谷氨酰胺 (glutamine) 等进入细胞 → 被转化为果糖-6-磷酸 (F6P)（糖酵解通路的一部分）→ 在关键酶 Glutaminefructose6phosphate amidotransferase (GFAT) 作用下生成氨基糖-6-磷酸 (GlcN-6-P)

随后经过乙酰化、异构化和尿苷二磷酸连接，最终生成 UDP-N-乙酰氨基葡萄糖 (UDP-GlcNAc)。该代谢产物是糖基化反应所需的重要供体

UDP-GlcNAc 可用于蛋白质 N-糖基化 (N-glycosylation)、O-GlcNAc 加修 (O-GlcNAcylation)、糖脂和糖蛋白的合成

2. HBP 作为营养感知通路

虽然只有约 2-5% 的葡萄糖输入进入 HBP，但因为它整合了碳源（glucose）、氮源（glutamine）、脂质代谢（Acetyl-CoA）和核苷（UTP）四条通道的信号，故其被视为细胞代谢状态的“传感器”

HBP 产物 UDP-GlcNAc 水平会随着营养状态、氧化应激状态、细胞代谢需求变化而调节，从而通过糖基化改变蛋白质功能、细胞命运

3. 蛋白质糖基化与细胞命运

N-糖基化主要作用于膜蛋白和分泌蛋白的折叠、稳定、定位。UDP-GlcNAc 是其供体

O-GlcNAcylation作用于细胞核、胞质及线粒体蛋白，可与磷酸化竞争，是一种营养与应激状态响应的动态修饰。

HBP 与糖基化异常密切相关于多种疾病：如肿瘤、糖尿病、免疫缺陷、神经退行性疾病。

4. 调控机制与关键酶

GFAT 是 HBP 的限速酶，其活性受营养状态、信号通路 (如 mTOR、AMPK) 影响

HBP 下游酶也可通过转录调控、翻译后修饰进行调整，从而影响 UDP-GlcNAc 生成量

细胞在应激、营养过剩或代谢重编程时，HBP 通量上升，糖基化水平可能升高，从而影响蛋白功能与代谢通路。

5. 应用与疾病关联

在肿瘤细胞中，HBP 通路被过度激活，UDP-GlcNAc 丰富导致蛋白糖基化调整，使得肿瘤细胞具侵袭性、耐药性。

在代谢疾病如 2 型糖尿病、心血管病中，HBP/O-GlcNAc 修饰异常被认为干扰胰岛素信号、细胞代谢稳态。

因此，HBP 及其关键酶成为潜在的治疗靶点，已有小分子抑制剂研究

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