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2019年底爆发的新冠疫情肆虐全球，在短短两年内已导致全球范围内超过1300万人死亡，造成的经济损失更是不可估量。mRNA 新冠疫苗的成功开发和应用, 充分阐明了mRNA药物在生物医药领域的巨大潜力和应用前景。mRNA药物具备预防和治疗多种疾病的潜力，有望部分替代传统药物，开拓出新的治疗领域，带来新的疗法变革。

一、mRNA药物介绍

信使RNA( messenger RNA，mRNA) 是一段编码蛋白质的核苷酸序列，在细胞质中能够利用细胞器表达所编码的蛋白质。mRNA药物是基于靶点或抗原的选择而对mRNA进行化学修饰，并通过特定递送系统（如LNP）进入细胞质内，在细胞内产生特定的蛋白质（对应化学修饰设计目的），在细胞内或分泌到细胞外后发生效应（图1）。理论上mRNA可以翻译成任何蛋白，以蛋白为治疗手段的药物均可以被mRNA疗法替代。

图1 mRNA药物结构特点及其发挥功效的作用流程

（来源：Current Situation and Clinical Research Progresses of Gene Therapy）

mRNA药物根据所编码的蛋白类型可分为两大类：一类为编码抗原蛋白，称之为mRNA疫苗。另一类为编码非抗原蛋白发挥作用，称之为mRNA治疗药物。mRNA药物具有以下优势：

mRNA无需进入细胞核即可发挥功能，到达细胞质中mRNA即启动蛋白质翻译，因此效率更高。另外mRNA免疫源性低，不易触发机体免疫反应，半衰期短、代谢产物纯天然，没有持续累积毒性的风险。

与DNA和病毒载体相比，mRNA只是瞬时表达编码蛋白，不会插入到靶细胞基因组中，安全性更高。而病毒介导的质粒DNA序列则存在此潜在风险。

mRNA很容易通过体外转录过程合成：这个过程相对廉价，并且可以快速应用于各种疗法。因此从制药行业的角度来看，mRNA是一种非常有潜力的候选药物，可以满足基因治疗、癌症治疗以及开发疫苗等的需求。

二、mRAN药物药代动力学研究策略

关于mRNA药物的临床前药代动力学研究，可分为针对mRNA疫苗，mRNA治疗药物和新型药用辅料三部分的研究。根据FDA和NMPA发布的疫苗相关技术指导原则，疫苗通常不需要进行常规的药代动力学研究，但某些特殊疫苗应进行生物分布的研究。mRNA疫苗属于特殊疫苗，需要进行生物分布研究。而mRNA治疗药物的药代动力学研究有助于理解药物的量效关系。对于新的药用辅料，比如LNP递送系统中阳离子脂质或其他成份为新型药用辅料，根据《新药用辅料非临床安全性评价指导原则》要求，需进行体外、体内和药物相互作用研究。体外研究包含各种体系的代谢稳定性和代谢产物鉴定，体内研究包含动物的吸收、分布、代谢和排泄研究，以确定该辅料的体内ADME过程。新辅料的药物相互作用，视风险程度进行考察。

三、IPHASE相关产品

为满足客户对于mRNA药物药代动力学体外部分代谢研究的需求，IPHASE作为体外研究生物试剂引领者，凭借先进的设备，专业的技术人员和多年研发的经验，开发出来多种用于mRNA药物体外代谢研究的产品，助力广大客户进行mRNA药物早期筛选研究。

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参考文献：

[1] Barbier AJ, Jiang AY, Zhang P, Wooster R, Anderson DG. The clinical progress of mRNA vaccines and immunotherapies. Nat Biotechnol. 2022 Jun;40(6):840-854

[2] 药明康德，《药物代谢与动力学：前沿、策略与应用实例》

[3] 新药用辅料非临床安全性评价指导原则

[4] 新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则

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