胰高血糖素样肽-1 用途与合成方法
胰高血糖素样肽－1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是肠 L 细胞以营养依赖性方式,分泌的一种具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌功能的肠促胰岛素，它还可通过促进β细胞增殖与分化、抑制 β细胞凋亡、抑制胰高血糖素分泌、抑制胃肠蠕动等方式实现其血糖调节效应，因而已成为 2 型糖尿病发病机制及药物治疗中的研究热点。
GLP-1 属于胰高血糖素原基因的翻译后,组织特异性蛋白水解产物，进食可引起肠 L 细胞释放 GLP-1，产生葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌效应。近年来,利用GLP-1 类似物、GLP-1 受体 ( GLP-1R ) 激动剂及GLP-1R 基因靶向破坏等不同手段所进行的研究发现，GLP-1 对于机体多种组织和器官，尤其是胰岛，具有诸多功能调节效应。
GLP-1 是胰高血糖素原基因的编码产物之一。胰高血糖素原基因位于人类 2 号染色体长臂，包括 6 个外显子和 5 个内含子，GLP-1 编码区位于第四外显子。该基因在胰腺 α 细胞、肠 L 细胞以及丘脑下部、脑干等处的神经元中都有表达，产生单一的、完全相同的转录本，进而翻译产生含 158 个氨基酸的胰高血糖素原( proglucagon) ； 此单链前体蛋白在不同组织中可加工生成一系列具有不同生物活性的胰高血糖素原衍生肽( proglucagon derived peptides，PGDP)。具有组织表达特异性的激素原转化酶 ( prohormoneconvertases，PCs) PC2 和 PC1 /3 在胰高血糖素原的翻译后加工过程中具有重要作用。在胰岛 α 细胞中 PC2的作用下，胰高血糖素原的主要翻译后处理产物是胰岛素的主要反调节激素( counterregulatory hormone—胰高血糖素( glucagon) ； 而在肠黏膜的 L 细胞中，PC1 /3将胰高血糖素原剪切为胰高血糖素样肽-1( glucagonlike peptide-1，GLP-1 ) 、胰高血糖素样肽-2 ( glucagonlike peptide-2，GLP-2) 、肠高血糖素( glicentin) 、胃泌酸调节素( oxyntomodulin) 等。
图1为胰高血糖素原基因的组织特异性翻译后加工。
体内存在多种形式的 GLP-1，其中 GLP-1( 1-37)和 GLP-1( 1-36) 酰胺被认为无生物活性，它们再经两步酶切，去除 N 端 6 个氨基酸和形成 C 端酰胺化，生成具有高度生物活性的 GLP-1( 7-37) 多肽和 GLP-1( 7-36) 酰胺。人类循环系统中的活性 GLP-1 主要是GLP-1( 7-36 ) 酰胺。研究表明，C末端酰胺化不但大幅提高了GLP-1 的生物活性，也提高了 GLP-1 的体内稳定性。GLP-1( 7-36) 酰胺可被蛋白水解酶二肽基肽酶 4( dipeptidyl peptidase-4，DPP-4 ) 快 速降解失活。DPP-4 是一种广泛表达于细胞表面的丝氨酸蛋白酶，部分以可溶形式存在于循环血液中。小肠绒毛毛细血管内皮细胞高表达 DPP-4，肝脏、胰腺等组织也有DPP-4 表达，因而肠 L 细胞分泌的 GLP-1 在进入门脉循环之前就已有半数以上被 DPP-4 降解失活。肾脏是 GLP-1 及其代谢产物的主要清除场所。 GLP-1 可促进胰岛素的合成 GLP-1可与葡萄糖协同作用促进胰岛素基因的表达、维持其mＲNA稳定性并促进胰岛素生物合成，具有补充β细胞胰岛素储量、防止β细胞胰岛素耗竭的作用。GLP-1 可抑制胰高血糖素分泌、刺激生长抑素释放 GLP-1 通过直接与胰腺 δ 细胞上的 GLP-1R 结合而发挥促进生长抑素释放的效应。GLP-1 抑制胰腺α细胞胰高血糖素释放的机制尚不清楚，可能是通过促进胰岛素和生长抑素释放间接抑制胰高血糖素释放。GLP-1 对胰高血糖素释放的抑制效应也具有葡萄糖依赖性，因此不会增加低血糖发生率。
GLP-1 对于胃排空和胃酸分泌的作用: GLP-1可抑制胃部平滑肌的活动，从而抑制胃排空、延缓胃部营养物质向小肠的运输，减缓由进食引起的血糖升高，这也是 GLP-1控制餐后血糖一个重要原因。GLP-1 抑制胃排空和胃酸分泌的作用机制较为复杂，胃肠黏膜壁细胞、迷走神经传入纤维以及中枢神经系统中的 GLP-1R 可能发挥了主要作用。GLP-1 对于神经系统的影响 中枢神经系统中，与摄食、胃肠道运动、血糖调节、心血管活动等多项生理活动有关的调节区域，都有 GLP-1R 及 GLP-1 的表达； GLP-1R 还分布于向脑干孤束核投射的腹腔迷走传入神经的结状神经节。 要将GLP-1应用于临床也面临着问题，那就是人体自身产生的GLP-1 极易被体内的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解，其血浆半衰期不足2分钟，必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效，这大大限制了GLP-1的临床应用。为解决这一难题，学者们已经提出两种方案，一是开发GLP-1类似物，让其既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解；二是开发DPP-Ⅳ抑制剂，使体内自身分泌的GLP-1不被降解。目前，这两方面研究都已经取得了一定的进展。相信随着人们对GLP-1信号系统研究的深入，会发现更多新的作用靶点，从而开发出更多治疗糖尿病的新型药物，以造福糖尿病患者。 [1]王璠璠,卢海英,刘莉洁.胰高血糖素样肽-1的研究进展[J].东南大学学报(医学版),2014,33(02):200-206.
[2]杨力. 胰高血糖素样肽-1改善小鼠成骨细胞增殖与分化功能的机制研究[D].南方医科大学,2014.
[3]湛奕. 胰高血糖素样肽-1对糖基化终产物诱导内皮细胞凋亡的影响及机制[D].南方医科大学,2012.
[4]杨胜华,杨华章.胰高血糖素样肽-1及其类似物治疗2型糖尿病的优势[J].循证医学,2010,10(06):374-376+384.
图1为胰高血糖素原基因的组织特异性翻译后加工。
体内存在多种形式的 GLP-1，其中 GLP-1( 1-37)和 GLP-1( 1-36) 酰胺被认为无生物活性，它们再经两步酶切，去除 N 端 6 个氨基酸和形成 C 端酰胺化，生成具有高度生物活性的 GLP-1( 7-37) 多肽和 GLP-1( 7-36) 酰胺。人类循环系统中的活性 GLP-1 主要是GLP-1( 7-36 ) 酰胺。研究表明，C末端酰胺化不但大幅提高了GLP-1 的生物活性，也提高了 GLP-1 的体内稳定性。GLP-1( 7-36) 酰胺可被蛋白水解酶二肽基肽酶 4( dipeptidyl peptidase-4，DPP-4 ) 快 速降解失活。DPP-4 是一种广泛表达于细胞表面的丝氨酸蛋白酶，部分以可溶形式存在于循环血液中。小肠绒毛毛细血管内皮细胞高表达 DPP-4，肝脏、胰腺等组织也有DPP-4 表达，因而肠 L 细胞分泌的 GLP-1 在进入门脉循环之前就已有半数以上被 DPP-4 降解失活。肾脏是 GLP-1 及其代谢产物的主要清除场所。 GLP-1 可促进胰岛素的合成 GLP-1可与葡萄糖协同作用促进胰岛素基因的表达、维持其mＲNA稳定性并促进胰岛素生物合成，具有补充β细胞胰岛素储量、防止β细胞胰岛素耗竭的作用。GLP-1 可抑制胰高血糖素分泌、刺激生长抑素释放 GLP-1 通过直接与胰腺 δ 细胞上的 GLP-1R 结合而发挥促进生长抑素释放的效应。GLP-1 抑制胰腺α细胞胰高血糖素释放的机制尚不清楚，可能是通过促进胰岛素和生长抑素释放间接抑制胰高血糖素释放。GLP-1 对胰高血糖素释放的抑制效应也具有葡萄糖依赖性，因此不会增加低血糖发生率。
GLP-1 对于胃排空和胃酸分泌的作用: GLP-1可抑制胃部平滑肌的活动，从而抑制胃排空、延缓胃部营养物质向小肠的运输，减缓由进食引起的血糖升高，这也是 GLP-1控制餐后血糖一个重要原因。GLP-1 抑制胃排空和胃酸分泌的作用机制较为复杂，胃肠黏膜壁细胞、迷走神经传入纤维以及中枢神经系统中的 GLP-1R 可能发挥了主要作用。GLP-1 对于神经系统的影响 中枢神经系统中，与摄食、胃肠道运动、血糖调节、心血管活动等多项生理活动有关的调节区域，都有 GLP-1R 及 GLP-1 的表达； GLP-1R 还分布于向脑干孤束核投射的腹腔迷走传入神经的结状神经节。 要将GLP-1应用于临床也面临着问题，那就是人体自身产生的GLP-1 极易被体内的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解，其血浆半衰期不足2分钟，必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效，这大大限制了GLP-1的临床应用。为解决这一难题，学者们已经提出两种方案，一是开发GLP-1类似物，让其既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解；二是开发DPP-Ⅳ抑制剂，使体内自身分泌的GLP-1不被降解。目前，这两方面研究都已经取得了一定的进展。相信随着人们对GLP-1信号系统研究的深入，会发现更多新的作用靶点，从而开发出更多治疗糖尿病的新型药物，以造福糖尿病患者。 [1]王璠璠,卢海英,刘莉洁.胰高血糖素样肽-1的研究进展[J].东南大学学报(医学版),2014,33(02):200-206.
[2]杨力. 胰高血糖素样肽-1改善小鼠成骨细胞增殖与分化功能的机制研究[D].南方医科大学,2014.
[3]湛奕. 胰高血糖素样肽-1对糖基化终产物诱导内皮细胞凋亡的影响及机制[D].南方医科大学,2012.
[4]杨胜华,杨华章.胰高血糖素样肽-1及其类似物治疗2型糖尿病的优势[J].循证医学,2010,10(06):374-376+384.
