AT-406

Xevinapant (AT406, ARRY-334543, Debio1143, SM-406)是一种有效的，拟Smac的IAP(通过E3泛素连接酶起作用的凋亡蛋白抑制剂)拮抗剂，与XIAP-BIR3， cIAP1-BIR3和cIAP2-BIR3结合，Ki为66.4 nM， 1.9 nM和5.1 nM，比作用于Smac AVPI肽亲和力高50到100倍。Phase 1。

Target	Value
cIAP1-BIR3 (cell-free assay)	1.9 nM(Ki)
cIAP2-BIR3 (cell-free assay)	5.1 nM(Ki)
XIAP-BIR3 (cell-free assay)	66.4 nM(Ki)

AT-406是一种Smac模拟物，在氢键结合以及与XIAP的疏水性相互作用中，似乎能够很接近地模拟AVPI多肽，伴随额外的与XIAP的W323疏水性接触。AT-406对这些IAPs比对Smac AVPI多肽更敏感，具有50-100倍的结合亲和力。AT-406 (1 μM)完全恢复caspase-9的活性，其在无细胞体系中被500 nM XIAP BIR3抑制。在MDA-MB-231细胞中，AT-406诱导快速的细胞cIAP1降解，并摧毁细胞XIAP蛋白。AT-406有效抑制大量人癌症细胞系，在MDA-MB-231细胞和SK-OV-3卵巢癌细胞中，IC50分别为144和142 nM，对正常人乳腺样上皮MCF-12F细胞和初级人正常前列腺上皮细胞具有低毒性。在MDA-MB-231细胞中，AT-406通过诱导caspase-3活化和PARP裂解，诱导细胞凋亡。

AT-406在小鼠，大鼠，非灵长类动物，和狗体内具有良好的药代动力学(PK)性能和口服生物利用度。在MDA-MB-231异种移植物中，AT-406有效诱导肿瘤组织中cIAP1降解和半胱天冬酶-8的加工，以及PARP的裂解，在100 mg/kg，甚至200 mg/kg剂量下具有良好的耐受性。AT-406诱导显著的肿瘤生长抑制，100 mg/kg下P为0.0012。