JNJ7777120

JNJ-7777120是第一个，有效的，选择性非咪唑histamine H4 receptor拮抗剂，K_i为4.5 nM，比作用于其他组胺受体选择性高1000倍以上。 JNJ 7777120高亲和力结合到H4受体，比作用于其他组胺受体选择性高1000多倍。JNJ 7777120是有效的，选择性H4受体拮抗剂，对50多种其他靶点没有或几乎没有亲和力。 JNJ 7777120具有口服生物利用度，处理大鼠为30%，处理犬为100%，处理这两个品种的半衰期都为3小时。JNJ 7777120处理小鼠骨髓衍生的肥大细胞，抑制组胺诱导的趋化性和钙流入。JNJ 7777120 处理小鼠，抑制组胺诱导的气管肥大细胞从结缔组织向上皮细胞的迁移。JNJ 7777120处理小鼠酵母聚糖诱导的腹膜炎模型，显著抑制中性粒细胞浸润。 JNJ-7777120是第一个，有效的，选择性非咪唑histamine H4 receptor拮抗剂，Ki为4.5 nM，比作用于其他组胺受体选择性高1000倍以上。

Target	Value
Histamine H4 receptor	4.5 nM(Ki)

JNJ 7777120高亲和力结合到H4受体，比作用于其他组胺受体选择性高1000多倍。JNJ 7777120是有效的，选择性H4受体拮抗剂，对50多种其他靶点没有或几乎没有亲和力。

JNJ 7777120具有口服生物利用度，处理大鼠为30%，处理犬为100%，处理这两个品种的半衰期都为3小时。JNJ 7777120处理小鼠骨髓衍生的肥大细胞，抑制组胺诱导的趋化性和钙流入。JNJ 7777120 处理小鼠，抑制组胺诱导的气管肥大细胞从结缔组织向上皮细胞的迁移。JNJ 7777120处理小鼠酵母聚糖诱导的腹膜炎模型，显著抑制中性粒细胞浸润。

以N-甲基哌嗪和5-氯吲哚-2-羧酸为原料合成(5-氯-1H-吲哚-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的一般步骤如下：将5-氯吲哚-2-羧酸（0.234g）、HATU（0.569g）、HOAT（0.203g）和N,N-二异丙基乙胺（0.191mL）溶解于DMF（0.6mL）中，加入N-甲基哌嗪（0.1mL），于室温下搅拌反应48小时。反应完成后，减压浓缩去除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法（洗脱剂：3-10% 2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷）纯化残余物，得到目标产物(5-氯-1H-吲哚-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮（0.18g）。产物经1H NMR（400MHz, CDCl3）表征：δ9.60（br s, 1H）, 7.65（d, J = 1.5Hz, 1H）, 7.40（d, J = 8.6Hz, 1H）, 7.29（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.26（d, J = 1.8 Hz, 1H）, 6.76（d, J = 1.5 Hz, 1H）, 4.0（br m, 4H）, 2.56（t, J = 5.1 Hz, 4H）, 2.41（s, 3H）。元素分析结果（C14H16ClN3O）：计算值 C, 60.54; H, 5.81; N, 15.13; 实测值 C, 59.99; H, 5.94; N, 18.87。

参考文献：

[1] Heterocyclic Communications, 2011, vol. 17, # 5-6, p. 207 - 210

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, # 19, p. 3957 - 3960

[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, # 21, p. 5251 - 5256

[4] Patent: US2003/207893, 2003, A1

[5] Patent: WO2004/22061, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 42