磷酸氟达拉滨

磷酸氟达拉滨，化学名称9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟腺嘌呤-5'-磷酸酯，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。

磷酸氟达拉滨是通过促进肿瘤细胞凋亡来提高疾病的缓解率。其促凋亡的方式主要是通过调节以下几种途径达到的：死亡受体途径，线粒体途径，P53，神经酰胺，Bcl一2家族及一些凋亡促进子和凋亡抑制子。

本品为抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，即9－β－D－阿拉伯酸－呋喃基腺嘌呤（ara－A），可相对地抵抗腺苷脱氨基酶的脱氨基作用。 磷酸氟达拉滨被快速地去磷酸化成为氟达拉滨（2F－ara－A），后者可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F－ara－ATP。该代谢产物可以通过抑制核苷酸还原酶、DNA聚合酶α、δ和Σ，DNA引物酶和DNA连接酶从而抑制DNA的合成。此外，还可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ从而减少蛋白的合成。

基于静脉内使用磷酸氟达拉滨的经验，最常见的不良反应有骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少和贫血）、发热、寒战和包括肺炎的感染。其它常见的报告事件包括水肿、不适、疲倦、虚弱、周围神经病变、视力障碍、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃炎和皮肤皮疹。

Fludarabine Phosphate (F-ara-A, NSC 312887) 是腺苷和脱氧腺苷的类似物，能够与dATP竞争性地结合到DNA中，并抑制DNA合成。

Target	Value
DNA polymerase α (Cell-free assay)	1.1 μM(Ki )
DNA polymerase δ (Cell-free assay)	1.3 μM(Ki)

Fludarabine Phosphate在细胞内被转换为F-ara-ATP，然后按自身限定的方式结合到DNA。Fludarabine Phosphate与dATP竞争性地结合到延伸DNA链的A位点，导致DNA链延伸的终止人类DNA 聚合酶α比聚合酶δ更能将Fludarabine Phosphate结合到DNA中。Fludarabine Phosphate完全抑制DNA聚合酶α和DNA 聚合酶δ， K _i 分别为1.1 μM 和 1.3 μM。在体外，DNA聚合酶δ也可将结合的Fludarabine Phosphate从DNA上切除。

Fludarabine Phosphate 对于不含肿瘤的小鼠来说是有毒的。Fludarabine Phosphate单独处理的最大耐受剂量（LD10）是234 mg/kg。50％致死剂量为375 mg/kg。Fludarabine Phosphate 单独处理给药携带P388白血病的小鼠，诱导细胞存活治疗的数量减少，寿命更大比例地增加（110％），平均存活时间增加。

以2-氟腺苷为原料合成((2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基膦酸二氢酯的一般步骤如下： 例1：将氟达拉滨（19.5g，0.0683摩尔）和三乙基磷酸酯（79.1ml，0.465摩尔）加入预先冷却至-15/-20℃的反应器中。在约1小时内缓慢滴加三氯氧磷（15.3ml，0.164摩尔），同时控制反应温度维持在-10/-15℃。持续搅拌反应混合物48小时，直至HPLC分析显示氟达拉滨的含量低于2%。随后，在约1.5小时内缓慢加入预冷的甲苯（780ml，40体积），并在-10/-15℃下继续搅拌1-2小时。反应完成后进行过滤，滤饼用甲苯（20ml）洗涤。将湿润的固体（约35g）悬浮于水（40ml）中，用32%氢氧化钠溶液（约20ml）调节pH至11。将所得溶液转移至已预处理（活化及洗涤：依次用软化水洗涤至无色，5%盐酸（约200ml）酸化，软化水洗涤至中性pH）的Dowex树脂中。搅拌15分钟后进行过滤。树脂再次悬浮于水（500ml）中，搅拌15分钟，过滤。重复此操作直至滤液中无氟达拉滨磷酸盐检出。合并含产物的滤液，于30-35℃下减压浓缩至产物开始析出，过滤后于60℃真空干燥至恒重，得到白色固体10g（收率40%），纯度>97.5%。 重结晶步骤：将上述固体悬浮于10体积的水中，70℃加热1小时，热过滤，滤饼用丙酮洗涤，得到纯度>99%的白色固体。

参考文献：

[1] Patent: WO2005/40183, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 4-5

[2] Advanced Synthesis and Catalysis, 2014, vol. 356, # 2-3, p. 563 - 570