Senaparib

Senaparib是一种新型强效的PARP1抑制剂，具有独特的化学结构和高效的抑制活性。研究发现，Senaparib不仅能够有效抑制PARP1和PARP2的酶活性，还能诱导PARP1“捕获”在DNA上，导致DNA复制叉停滞和双链DNA断裂，最终引发细胞死亡。这种“捕获”效应被认为是PARP1抑制剂疗效的关键因素。 在细胞活性测试中，Senaparib对携带BRCA1/2突变的肿瘤细胞表现出极高的细胞毒性，此外，Senaparib在10μM浓度下显示出较低的非靶向活性，表明其具有较好的选择性。Senaparib在10 nM 到10 μM的浓度范围内诱导PARP1捕获，且效果比Olaparib更强。此外，通过Senaparib处理OVCAR-3细胞可以发现，增加了G2/M和S期的细胞比例，减少了G0/G1期的细胞比例。在CDX和PDX模型中，Senaparib也显示出显著的抗肿瘤效果。Senaparib在 50 μM 替莫唑胺存在下显示出剂量依赖性细胞毒性(NCI-H209细胞)，IC50值显著降低。此外，联合使用替莫唑胺和Senaparib显示出显著的协同抗肿瘤效果，实验中动物体重减轻较小，表明治疗的耐受性良好。

Senaparib已经在多个I/II期、II期和III期临床研究中进行了评估，用于治疗多种肿瘤类型。作为单药或与TMZ联合使用，Senaparib均显示出良好的疗效。最近完成的一项III期临床研究（FLAMES研究）显示，Senaparib作为一线化疗后的维持治疗，显著提高了晚期卵巢癌患者的无进展生存期，达到了主要研究终点。NMPA已经接受了Senaparib的新药申请。