恩沙替尼二盐酸盐

恩沙替尼二盐酸盐是由Xcovery公司（中国国有Betta Pharmaceuticals Co., Ltd.的子公司）发现并开发的强效且选择性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。其对Leu1196Met突变体具有高度的疗效。

恩沙替尼二盐酸盐已经在中国国家药品监督管理局（CNMPA）获得批准，用于治疗成人ALK阳性的NSCLC患者。同时，该药物也正在接受USFDA的临床研究，用于治疗NSCLC。

合成过程始于通过SNAr反应将二氯吡嗪248与氨水反应，生成氨基吡嗪249。将氨基吡啶嗪249在碱性条件下与溴反应，得到二卤代吡啶嗪合成砌块250，产率为35%。首先，使用N-Boc-D-脯氨酸和常规的酯化条件对手性混合的苄醇（251）进行分离，得到252，产率为51%。将这个体系暴露于四氢呋喃（THF）中的氢化钠，得到了与溴化物250的一个不寻常的取代反应。在38%的产率下回收了醚253，然后胺类化合物经历了双Boc保护，随后是乙醇中的金属催化羰基插入反应，得到一个酯，该酯随后被皂化以获得酸255。哌嗪（piperazine 256）首先与另一个化合物257在偶联条件下反应，形成酰胺258。然后，酰胺258经历Boc保护。Boc保护后的化合物接着进行硝基还原反应，将硝基转化为氨基，得到苯胺259。苯胺259与之前合成的酸255进行偶联反应。最后，通过与异丙醇盐酸处理，得到恩沙替尼二盐酸盐。