GSK2193874游离态

GSK2193874是一种具有口服活性的、有效的、选择性transient receptor potential vanilloid 4 (TRPV4)阻滞剂，对hTRPV4和rTRPV4的IC50分别为0.04和0.002 μM。

Target	Value
rTRPV4 (Cell-free assay)	0.002 μM
hTRPV4 (Cell-free assay)	0.04 μM

GSK2193874拮抗TRP通道，对靶点的抑制作用相对对TRPV1、TRPA1、TRPC3、TRPC6和TRPM8的作用来说更具有选择性。用GSK2193874处理人脐静脉内皮细胞(HUVECs)可浓度依赖性地阻止细胞收缩以及抑制由GSK1016790激活TRPV4所导致的细胞脱离。

在大鼠和犬类中检测GSK2193874的药代动力学，发现在慢性动物模型中，GSK2193874具有适于口服途径的半衰期和其他特性。（在大鼠中：iv CL = 7.3 mL/min/kg, po t1/2 = 10 h, %F =31；在狗中：iv CL = 6.9 mL/min/kg, po t1/2 = 31 h, %F = 53）。除此之外，在大鼠中，当GSK2193874浓度高达30 mg/kg时，对血压或心率没有作用。在一些心衰模型中，GSK2193874能够改善肺功能。在急性和慢性心衰模型中，GSK2193874的预处理可抑制肺水肿的形成并增强动脉氧合。GSK2193874能够维持内皮细胞的完整性、抑制内皮TRPV4电流，在离体肺和心衰模型中保护肺部免于肺水肿形成。

以3-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)-7-溴-2-[3-(三氟甲基)苯基]-4-喹啉羧酸（2.5g，4.34mmol）和1-苯基环丙胺（0.900g，5.42mmol）为原料，在500mL烧瓶中加入HOBT（0.664g，4.34mmol）、EDC（3.74g，19.52mmol）、二氯甲烷（45mL）和N,N-二异丙基乙胺（7.57mL，43.4mmol）。将反应混合物加热至60℃，保持5小时。反应完成后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液（50mL）、水（50mL）和二氯甲烷（50mL）。搅拌30分钟后，分离两相，水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，通过相分离器过滤，浓缩后经反相HPLC纯化（Biotage，0-100% CH3CN/水，含0.1% TFA）。收集含目标产物的馏分，转移至分液漏斗中，加入饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷。分离有机相，水相再用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，浓缩后得到3-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)-7-溴-N-(1-苯基环丙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-4-喹啉甲酰胺（2.5g，产率83%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 3H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 3.43 (br.s., 2H), 2.38 (d, J = 9.79 Hz, 2H), 2.24-2.35 (m, 3H), 1.94 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 1.59 (t, J = 10.92 Hz, 2H), 1.37-1.47 (m, 5H), 1.33 (br.s., 6H), 0.89-1.03 (m, 2H); MS (m/z) 693.2 (M + H+)。

参考文献：

[1] Patent: WO2011/119704, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 49

[2] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2017, vol. 8, # 5, p. 549 - 554