N-BENZYL-4-CHLORO-N-CYCLOHEXYLBENZAMIDE

FPS-ZM1是一种能透过血脑障壁、无毒性、三级酰胺化合物。是RAGE的特异性抑制剂，抑制Aβ与RAGE的V区域结合。

Target	Value
RAGE

FPS-ZM1阻止Aβ与RAGE的V区域结合，在表达RAGE的细胞中，抑制Aβ40-和Aβ42-所诱导的细胞应激。它同样抑制其他配体与RAGE的结合，比如说S100B，AGE以及HMGB1，这些配体与RAGE结合，可能参与RAGE所介导的长期组织损伤（糖尿病模型中）、免疫/炎症疾病、阿尔茨海默病等。

FPS-ZM1对小鼠来说无毒性，可通过血脑屏障。它可在17月龄、患有Aβ和淀粉样病变的APPsw/0小鼠中通过抑制脑部和血脑屏障中的RAGE，有效地控制Aβ所介导的脑部疾病、相关神经血管以及认知障碍的发展。

通用方法：为了合成N-苄基-4-氯-N-环己基苯甲酰胺（化合物1），首先将环己胺（0.5M的甲醇溶液）与苯甲醛（0.5M的甲醇溶液）混合，并在64℃下搅拌3小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，随后分两次加入氰基硼氢化钠（0.5M的乙醇溶液），每次加入后在室温下搅拌30分钟。接着，将反应混合物重新加热至64℃，持续搅拌6小时。反应结束后，用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用硫酸镁干燥，随后在真空下浓缩。将得到的仲胺溶解于无水二氯甲烷中，与对氯苯甲酰氯混合。假设仲胺的产率为100%，加入溶解于无水二氯甲烷中的二甲基氨基吡啶（0.1当量）至仲胺溶液中，随后加入二异丙基乙胺（1.1当量）。反应混合物用氮气吹扫后密封，于室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物在真空下浓缩成油状物，重新溶解后通过反相制备型HPLC进行纯化（等度洗脱条件：75%乙腈，25%水）。纯化后，使用反相分析型HPLC测定化合物的纯度，确保其平均纯度大于95%（参见补充表1）。化合物1的表征数据如下：IR（CDCl3薄膜）：2935, 2858, 2246, 1624, 1495, 1418, 1091, 908, 838, 734 cm-1；1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.52（4H）, 7.36（4H）, 7.20（2H）, 4.55（1H）, 3.65（1H）, 1.80（4H）, 1.47（4H）, 1.06（2H）；13C NMR（75 MHz, CDCl3）δ 171.2, 142.5, 139.0, 135.2, 128.7, 128.4, 127.7, 126.8, 77.17, 59.4, 59.4, 44.6, 32.0, 30.8, 25.7, 25.1, 25.1, 9.29；HRMS m/z计算值（M + H）+：328.1390，实测值：328.1477。

参考文献：

[1] Tetrahedron, 2013, vol. 69, # 36, p. 7653 - 7658