考比替尼

2015年11月10日，美国FDA通过优先审评途径批准了罗氏旗下的基因泰克公司的新药克吡替尼（Cobimetinib）上市，商品名为Cotellic。克吡替尼与罗氏的维罗非尼联用治疗BRAF V600E或V600K发生突变的黑色素瘤患者。
克吡替尼是一种口服小分子MEK抑制剂，MEK是一种蛋白激酶，是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的一部分，该通路可促进细胞的分裂和存活，在人类癌细胞组织中往往处于激活状态，选择性阻断MEK蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导。但是克吡替尼对于野生型BRAF黑色素瘤的治疗未显示出活性。 Cobimetinib (GDC-0973, RG7420)是一种有效的高选择性MEK1抑制剂，IC50 为 4.2 nM。其对MEK1的选择性比对MEK2高100倍以上，对其他很多丝氨酸-苏氨酸和酪氨酸激酶没有显著抑制作用。Cobimetinib 可诱导凋亡。Phase 3。

Target	Value
MEK1 (Cell-free assay)	4.2 nM

Cobimetinib对一组广泛类型的肿瘤细胞的生长表现出强烈的抑制活性，特别是对BRAF或KRAS突变型癌细胞系。结合GDC-0941，GDC-0973在888MEL和A2058细胞中导致生存能力降低，通路抑制，以及细胞凋亡增加。 GDC-0973和vemurafenib联合给药显著增加所有BRAFV600E系中细胞膜上减少的GLUT-1水平。

在负荷BRAFV600E和KRAS突变型肿瘤的小鼠体内，Cobimetinib (10 mg/kg, p.o.)产生抗肿瘤作用，结合GDC-0973和GDC-0941能够提高疗效。在负荷耐药的A375异种移植物小鼠体内，GDC-0973与GDC-0941结合诱导己糖激酶II，c-RAF，Ksr 和p-MEK蛋白质的水平减少。