坎地沙坦酯

高血压病由于它的发病率高，致残率高、死亡率高，以及由此而导致的医疗、社会、家庭、经济等多种负担，使高血压病已由单纯的个人病痛变为严重的社会问题。研制与开发治疗高血压的一线药物愈来愈成为世界各大厂商争相竞逐的焦点。治疗高血压的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的总危险，抗高血压治疗的目标是将血压恢复至140/90mmHg以下。
目前，临床上抗高血压药物较多，主要为五类，即利尿药、β-阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-Ⅰ)、钙拮抗剂、和α-阻滞剂。它们在使用上都有其一定的局限性与副作用。80年代以来，ACE-Ⅰ被广泛应用各种心血管疾病的治疗，并已被证明对高血压有较好的降压作用。但是，因为ACE-Ⅰ也抑制缓激肽的降解，致使病人在治疗中经常出现干咳现象。
目前，一类新型抗高血压药－－血管紧张素Ⅱ受体拮抗已陆续上市，这类药物的典型代表是默沙东公司的losatran、诺华公司的valsartan以及史克公司的eprosartan。由于这类药的作用比ACE-Ⅰ更为特异，使其降压作用增加而副作用减少并且不会引起咳嗽，还有血管、肾脏和心脏保护作用，这类型药物已成为高血压药市场中的竞争主角。
坎地沙坦酯为坎地沙坦的前体药物，作用强度为洛沙坦的10倍，作用的选择性良好(对AT1受体的亲和力比AT2高10000倍以上)，作用时间长（每天服药1次），由于为前体药物口服后在体内释放活性作用比较平缓，因此是理想的高血压治疗药物。
国外预测本品的年销售额可达20亿美元，故开发本品必将取得良好的经济效益及社会效益。 【性状】本品为白色或类白色片。
【药理毒理】坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶Ⅱ，不影响缓激肽降解。在高血压患者进行的实验显示：患者多次服用本品可致血浆肾素活性、血管紧张素1浓度及血管紧张素Ⅱ浓度升高；本品2-8mg每日1次连续服用，可使收缩压、舒张压下降，左室心肌重量、末梢血管阻力减少，而对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率无明显影响；对有脑血管障碍的原发生性高血压患者，对脑血流量无影响。毒理学研究：小鼠、大鼠和犬一次口服坎地沙坦酯2000mg/kg，均无死亡。NIH小鼠口服本品最大耐受量高达6750mg/kg，大鼠长期（26周）口服本品的无毒剂量为10mg/kg。d，彼格犬长期口服本品的无毒剂量为20mg/kg。d。致突变、致癌、生殖损害的试验证明：坎地沙坦酯分别经微生物诱变、染色体畸变、哺乳动物DNA基因突变试验证明本品无致突变作用。大鼠和小鼠分别给予本品300和1000mg/kg。d连续2年（104周）均未见有致癌作用（此剂量分别为每日推荐人用最大剂量32mg/d的7倍和70倍）。雌性和雄性大鼠口服本品300mg/kg。d（为每日推荐人用最大剂量的83倍），对其生育力和生殖力无影响。生殖和胚胎毒性试验显示：给怀孕后期及其哺乳大鼠口服10mg/kg。d本品使子代存活数减少，肾盂积水发生率上升（为推荐人用最大剂量的2。8倍）。孕兔口服本品3mg/kg。d（约为推举人用最大剂量的1。7倍），产生母体毒性（体重减轻或死亡），但对存活母体胎儿的存活率、体重、外形、内脏及骨骼发育无不良影响。给怀孕小鼠口服本品直到1000mg/kg。d（约为推荐人用最大剂量的138倍）未见母体毒性和尔胎儿发育不良影响。 【药代动力学】坎地沙坦酯为坎地沙坦的前体药，在经胃肠道吸收期间即迅速、完全地水解为坎地沙坦，坎地沙坦的绝对生物利用度约为15%，血浆坎地沙坦浓度的达峰时间为3～4小时。坎地沙坦与血浆蛋白的结合率大于99%，表观分布容积为0。13L/kg，大鼠试验证明，坎地沙坦极少通过血脑屏障，但可透过胎盘屏障并分布至胎仔。坎地沙坦主要以原形经尿、粪排泄，极少部分在肝脏经O－去乙基化反应生成无活性代谢产物。坎地沙坦的排泄半衰期约为9小时。有资料显示，坎地沙坦的总清除率为0。37mL/min。kg，肾清除率为0。19mL/min。kg。口服14C标记的坎地沙坦酯后，尿、粪中分别回收33%，67%的放射活性物。特殊人群老年人和不同性别：本品对65岁及以上的老年人，男女不同性别的药代动力学参数测定显示，在等剂量时，老年组血药浓度高于青年组，男女无明显差别。肝、肾功能不全者：对于有严重肝、肾功能不全的病人，有必要调整起始剂量。
【适应症】用于治疗原发性高血压。本品可单独使用，也可与其它抗高血压药物联用。
【用法和用量】口服，一般成人1日1次，1次4～8mg，必要时可增加剂量至12mg。
【儿童用药】对儿童用药的安全性尚未确定（无使用经验）。
【老年患者用药】 一般认为对老年人不应过度的降压（有可能引起脑梗塞等）。应在观察患者的状态下慎重用。对于肝、肾功能正常的老年人起始剂量为4mg，用于肾功能或肝功能不全患者时建议起始剂量为2mg，剂量需根据病情而增减。 【孕妇及哺乳期妇女用药】在围产期及哺乳期大白鼠灌胃给予本制剂后，可看到10mg/kg/日以上给药组，新生仔肾盂积水的发生增多，另外也有报道在妊娠中期和晚期，给予包括坎地沙坦酯在内的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂的高血压患者，出现羊水过少症，胎儿、新生儿死亡，新生儿低血压、肾衰，高血钾症，头颅发育不良，以及可能由于羊水过少，引起四肢挛缩，颅面畸形等。孕妇或有妊娠可能的妇女禁用本药。另外仅在大白鼠妊娠末期或哺乳期给予本制剂时，在300mg/kg/日给药组，新生仔肾盂积水增多。哺乳期妇女避免用药，必须服药时，应停止哺乳。
【药物相互作用】 注意并用（合并用药时应注意）本品与优降糖、尼莫地平、地高辛、华法令、氢氯噻嗪等药品均无明显相互作用，在健康受试者口服避孕药情形下，亦无明显相互作用。
【药物过量】 根据药理研究，过量服用主要表现为症状性低血压和头晕。如果出现症状性低血压，必须对症治疗和观察重要生命体征。病人须置于脚高头低位仰卧，必要时注射等渗生理盐水增加其血浆容量，如果上述措施仍不能纠正时，可以给病人应用拟交感药物。
【贮藏】干燥密封保存。
【是否处方】处方 1、严重的不良作用（发生率不明）：（1）血管性水肿：有时出现面部、口唇、舌、咽、喉头等水肿症状的血管形水肿，应进行仔细的观察，见到异常时，停止用药，并进行适当处理。（2）晕厥和失去意识：过度的降压可能引起晕厥和暂时性失去意识。在这种情况下，应停止服药，并进行适当处理。特别是正进行血液透析的患者、严格进行限盐疗法的患者、最近开始服用利尿降压药的患者，可能会出现血压的迅速降低。因此，这些患者使用本药治疗应从较低的剂量开始服用。如有必要增加剂量，应密切观察患者情况，缓慢进行。（3）急性肾功能衰竭：可能会出现急性肾功能衰竭，应密切观察患者情况，如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。（4）高血钾患者：鉴于可能会出现高血钾，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。（5）肝功能恶化或黄疸：鉴于可能会出现AST（GOT）、ACT（GPTO，γ-GTP）等值升高的肝功能障碍或黄疸，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，病进行适当处理。（6）粒细胞缺乏症：可能会出现粒细胞缺乏症，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。（7）横纹肌溶解：可能会出现如表现为肌痛、虚弱、CK增加、血中和尿中的肌球蛋白。如出现上述情况，应停止服药，病进行适当处理。（8）间质性肺炎：可能会出现伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X—线检查异常等表现的间质性肺炎。如出现上述情况，应停止服药，并进行适当处理，如用肾上腺皮质激素治疗。
【禁忌】1、对本制剂的成分有过敏史的患者。2、妊娠或可能妊娠的妇女（参照【孕妇及哺乳期妇女用药】项）。3、严重的肝、肾功能不全或胆汁淤滞患者 1、慎重用药（对下列患者应慎重用药）（1）有双侧或单侧肾动脉的患者（见2重要的基本注意事项）。（2）有高血钾的患者（见2重要的基本注意事项）。（3）有肝功能障碍的患者（有可能使肝功能恶化。并且，据推测活性代谢物坎地沙坦的清除率降低，因此应从小剂量开始服用，慎重用药，参照【药代动力学】项）。（4）有严重肾功能障碍的患（由于过度降压，有可能使肾功能恶化，因此1日1次，从2mg开始服用，慎重用药）。（5）有药物过敏史的患者。（6）老年患者（参照【老年患者用药】项）。（7）肾移植：对于近期做肾脏移植手术的病人，尚未有本品用药经验。（8）大动脉和左房室瓣狭窄（阻塞性心肌肥大症）：使用其他血管扩张剂的患者，患者血液动力学相关的大动脉或左房室瓣狭窄或者阻塞性心肌肥大症的病人特别慎用。（9）轻、中度肾上腺皮质激素过多症：轻、中度肾上腺皮质激素过多症患者，对于抑制肾素-血管紧张素、醛固酮系统起作用的降压药物通常没有反应，因此不主张服用本品。2、重要的基本注意事项（1）有双侧或单侧肾动脉狭窄的患者，服用肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物时，由于肾血流和滤过压的降低可能会使肾功能危险性增加，除非被认为治疗必需，应尽量避免服用本药。（2）由于可能加重高血钾，除非被认为治疗必需，有高血钾的患者，应尽量避免服用本药。另外，有肾功能障碍的不可控制的糖尿病，由于这些患者易发展为高血钾，应密切注意血钾水平。（3）由于服用本制剂，有时会引起血压急剧下降，特别对下列患者服用时，应从小剂量开始，增加剂量时，应仔细观察患者的状况，缓慢进行。A、进行血液透析的患者。B、严格进行限盐疗法的患者。C、服用利尿降压药的患者（特别是最近开始服用利尿降压药的患者）。（4）因降压作用，有时出现头晕、蹒跚、故进行高空作业、驾驶车辆等操纵时应注意。（5）手术前24小时最好停止服用。（6）药物交付时：PTP包装的药物应从PTP薄板中取出后服用（有报道因误服PTP薄板坚硬的锐角刺入食道粘膜，进而发生穿孔，并发纵隔炎等严重的合病症）。 作 用 抗高血压类医药原料 用途：农药和医药中间体