坦度替尼

坦度替尼是千年制药公司(Millennium)研制开发的一种新型口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,属于一种合成的哌喹唑啉类化合物,主要治疗急性骨髓系白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。对受体酪氨酸激酶有抑制作用,包括FMS样酪氨酸激酶－3 ( FLT－3) 、PDGFR 和干细胞因子受体( c－KitR) 。坦度替尼抑制FLT－3的磷酸化。一期临床试验中,给40例AML和骨髓增生异常综合征(MDS)患者口服使用坦度替尼,结果表明最大耐受剂量(MTD)为525mg(bid),并且显示了一定的活性。目前坦度替尼已进入二期临床研究。相关性药物列表：
吉非替尼
甲磺酸伊马替尼
拉帕替尼
马来酸苏尼替尼
尼罗替尼
帕唑帕尼
博舒替尼
塞卡替尼
阿西替尼
马赛替尼
苏尼替尼苹果酸盐 1.摩尔折射率：160.96
2.摩尔体积（m3/mol）：463.8
3.等张比容（90.2K）：1261.7
4.表面张力（dyne/cm）：54.7
5.极化率（10-24cm3）：63.81 抗癌原料药，新型免疫调节药,主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征；
用于合成有机原料或药物中间体；科研单位合成研究；
科研试剂，广泛应用于分子生物学，药理学等科研方面。 坦度替尼是千年制药公司(Millennium)研制开发的一种新型口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,属于一种合成的哌喹唑啉类化合物,主要治疗急性骨髓系白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。对受体酪氨酸激酶有抑制作用,包括FMS样酪氨酸激酶－3 ( FLT－3) 、PDGFR 和干细胞因子受体( c－KitR) 。 Tandutinib (MLN518, CT53518, NSC726292)是一种有效的FLT3拮抗剂，IC50为0.22 μM，同时也抑制PDGFR和c-Kit，对FLT3作用效果比CSF-1R强15到20倍，比FGFR， EGFR和KDR等强100倍以上。Phase 2。

Target	Value
c-Kit	0.17 μM
PDGFRβ	0.20 μM
FLT3 ()	0.22 μM
CSF-1R	3.43 μM

与Staurosporin不同, Tandutinib有效抑制FLT3,βPDGF 和 c-Kit自磷酸化，IC50为0.17-0.22 μM, 而作用于EGFR, FGFR, KDR, InsR, Src, Abl, PKC, PKA, 和 MAPKs几乎没有效果。Tandutinib抑制不依赖IL-3的细胞生长，也抑制 FLT3-ITD 自磷酸化，IC50为 10-100 nM。Tandutinib 也抑制含FLT3-ITD 突变的人白血病Ba/F3细胞增殖，IC50为10-30 nM, 抑制FLT3-ITD-阳性的Molm-13 和Molm-14细胞时，IC50为 10 nM。Tandutinib 作用于 FLT3-ITD阳性Molm-14细胞而不是FLT3-ITD阴性THP-1细胞,因为特定抑制FLT3，处理24和96小时，分别引起显著凋亡达51%和78%。 与作用于患AML的ITD阴性患者相比，Tandutinib 优先抑制患AML的FLT3 ITD阳性患者体内爆发式集落生长，而不影响正常人祖细胞形成集落。加入低纳摩尔Tandutinib 显著降低Cytarabine 或Daunorubicin的量，而Cytarabine 或 Daunorubicin 是获得抗增殖效果所必需的,说明Tandutinib和Cytarabine/Daunorubicin联用大大增强协同作用。

Tandutinib按60 mg/kg剂量口服处理，每天两次，显著提高携带表达W51 FLT3-ITD 突变型Ba/F3细胞的小鼠寿命, 而作用于小鼠骨髓移植模型，显著降低死亡率。 Tandutinib按180 mg/kg 剂量每天处理两次，对正常造血功能产生轻微毒性，Tandutinib作用于小鼠，可以有效治疗FLT3 ITD-阳性的白血病。