3-(BOC-氨基)苯酚

24424-99-5

591-27-5

19962-06-2

一般步骤： 1. 将3-氨基苯酚（1g，9.16mmol，1.0当量）溶解于THF（35mL）中，缓慢加入二碳酸二叔丁酯（2.41g，11.1mmol，1.2当量）的THF（10mL）溶液。反应混合物回流过夜后，真空蒸发溶剂，得到棕色残余物。 2. 将残余物溶于EtOAc，依次用H2O、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥后真空浓缩，得到灰色固体的氨基甲酸酯衍生物，产率定量。 3. 在0℃下，将咪唑（1.37g，20.1mmol，2.0当量）缓慢加入上述固体（2.11g，10.0mmol，1.0当量）的DMF（15ml）溶液中，随后加入TBSCl（1.75g，11.6mmol，1.15当量）的DMF（5ml）溶液。室温搅拌过夜后，反应混合物在半饱和NaHCO3溶液和AcOEt之间分配。有机层依次用半饱和NH4Cl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥后真空浓缩，得到白色固体的二保护化合物（2.89g，89%）。 4. 将上述化合物（500mg，1.54mmol，1.0当量）溶于新蒸馏的乙醚（15ml）中，40℃下加入叔丁基锂的戊烷[1.6M]溶液（2.31ml，3.71mmol，2.4当量），搅拌2小时。随后注入DMF（0.95ml，12.36mmol，8.0当量），反应混合物升温至0℃并搅拌1小时。反应混合物在水和乙醚之间分配，水层用乙醚萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥后真空浓缩，通过柱色谱（石油醚/乙醚，99:1）纯化，得到白色粉末的甲酰化产物（239mg，44%）。 5. 将氟化钾（140.4mg，2.42mmol，2.2当量）加入上述甲酰化产物（386.2mg，1.099mmol，1.0当量）的DMF（30.9ml）溶液中，随后加入苄基溴（0.17ml，1.43mmol，1.3当量）。室温搅拌过夜后，反应混合物在水和AcOEt中稀释，水层用AcOEt萃取两次。合并的有机层依次用0.5M HCl溶液洗涤两次、水洗涤一次、LiCl（20%）溶液和盐水洗涤两次，经MgSO4干燥后真空浓缩，定量得到白色粉末的O-苄基衍生物（351.3mg）。 6. 将O-苄基衍生物（351.3mg，1.073mmol，1.0当量）溶解于乙醇（4.3ml）中，加入丙二酸二乙酯（0.4ml，2.68mmol，2.5当量）、哌啶（0.26ml，2.7mmol，2.5当量）和乙酸（0.006ml，0.107mmol，0.1当量）。回流搅拌过夜后，混合物冷却至5℃，过滤沉淀并用冷乙醇（20℃）洗涤，得到喹啉酮产物（198mg，57%）。 7. 将K2CO3（2当量）和LiI（20-25摩尔%）加入喹啉酮衍生物（1当量）的DMSO（1.5ml/mmol）溶液中，随后加入烷基卤（1.2当量）。回流加热过夜后，反应混合物在水和DCM之间分配，水层用DCM萃取三次。合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥后真空浓缩。 8. 将酯产物（1当量）溶解于THF（6ml/mmol）中，加入LiOH（10当量）的水（6ml/mmol）溶液。混合物剧烈搅拌并回流加热1小时40分钟后，真空蒸馏除去THF。用HCl（1M）调节pH至2，白色沉淀物在AcOEt中稀释，水层用AcOEt萃取三次。合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥后真空浓缩，粗产物从乙醇中重结晶，得到足够纯度的样品用于生物学试验。

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 21, # 22, p. 7107 - 7117

[2] Journal of Organic Chemistry, 1991, vol. 56, # 23, p. 6666 - 6671

[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 15, p. 4259 - 4263

[4] Patent: WO2017/158612, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 25

[5] New Journal of Chemistry, 2018, vol. 42, # 12, p. 10142 - 10147