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加替沙星

基本属性 氟喹诺酮类药物药理作用药效学药代动力学毒理研究适应证不良反应药物相互作用注意事项 用途与合成方法 供应商 供应信息 相关产品
加替沙星
加替沙星 性质
加替沙星 用途与合成方法
  • 氟喹诺酮类药物加替沙星是第四代氟喹诺酮类药物,属于8-甲氧氟喹诺酮类外消旋化合物,具有广谱的抗革兰氏阴性和阳性微生物和活性,由日本杏林制药株式会社首次研制成功,其R-和S-对映体抗菌活性相同,通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶IV,从而抑制细菌DNA复制、转录和修复过程而起作用,对多种细菌都有强大的抗菌能效力,对于呼吸系统感染和生殖系统感染有较好的疗效,是近年来增长迅速的"呼吸氟喹诺酮" 类药物的代表之一。临床主要用于治疗由敏感病原体所致的各种轻、中度感染性疾病,包括:慢性支气管炎急性发作、急性鼻窦炎、社区获得性肺炎、单纯性尿路感染(膀胱炎)和复杂性尿路感染、膀胱炎、急性肾盂肾炎以及由奈瑟淋球菌引起的尿道、宫颈、直肠感染。
    体外联合抗菌实验表明,加替沙星与氨基糖苷类抗生素合用时对葡萄球菌、肠球菌、大肠肝菌呈相加作用,与磷霉素合用对葡萄球菌、伤寒杆菌呈协同作用。
    加替沙星适用于治疗下列敏感菌引起的眼结膜炎;葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、棒状杆菌属、布兰氏卡他菌、假单孢菌属、嗜血杆菌(流感杆菌、结膜炎嗜血杆菌、摩拉克氏菌属、变形杆菌属、不动杆菌属、厌氧菌属)。
    加替沙星对以下微生物的大多娄菌株具有抗菌活性:
    1、革兰氏阳性菌:金黄色葡萄球菌(仅限于对甲氧西林敏感的菌株)、肺炎链球菌(对青霉素敏感的菌株)。
    2、革兰氏阴性菌:大肠杆菌、流感和副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、奇异变形杆菌。
    3、其他微生物:肺炎衣原体、嗜肺性军团杆菌、肺炎支原体。
  • 药理作用喹诺酮类抗菌剂对革兰阳性和 阴性菌均有较强药效,被广泛用于治疗各种细菌感染。但目前临床使用的喹诺酮类药物常具有光毒性,并对胚胎和婴幼儿的生长发育有一定不良影响。
    加替沙星虽然也是氟喹诺酮类抗菌药,但其具有光毒性较小的特点,而且因其对细菌的拓扑异构酶(topoisomerase)的选择性较高,对人细胞毒性较小,所以对生殖和对儿童的毒副作用也较小。
    加替沙星对需氧G+球菌、厌氧菌及肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原的作用较此前氟喹诺酮类增强。对嗜麦芽窄食单胞菌的作用优于环丙沙星。用于敏感细菌或其他病原微生物所致的感染。
  • 药效学已知在细菌和人类细胞中均含有Ⅱ型拓扑异构酶,而且是细胞生长的必需酶系。经实验表明,大多数喹诺酮类抗菌剂对大肠杆菌和金葡菌的Ⅱ型拓扑异构酶系家族中的2个重要成员——拓扑异构酶Ⅳ和DNA旋转酶(gyrase)有抑制作用,同时对人类细胞的Ⅱ型拓扑异构酶如拓扑异构酶Ⅱ也有抑制活性。这使得药物在抑菌时也抑制了人体细胞的正常生长,造成对人体的毒副反应。而加替沙星的特点是对细菌拓扑异构酶的选择更高,如对金葡菌拓扑异构酶Ⅳ的IC50为13.8 μg/ml;对大肠杆菌DNA旋转酶的IC50则达0.109μg/ml;对人类Hela细胞拓扑异构酶Ⅱ的IC50则达265μg/ml。
    另外,加替沙星对粪肠球菌、金葡菌、表 皮链球菌的抑菌能力明显高于曲伐沙星 (trovafloxin)和苏帕沙星(sparfloxin);对革兰阳性菌分离菌株,包括对大多数氟喹诺酮类药物耐药的菌株有很好的抗菌活性。加替沙星与一些抗菌剂、抗生素对351种厌氧菌的半数抑菌浓度(MIC50)及90%抑菌浓度(MIC90)数据见下图。
    加替沙星与其他抗菌药药效比较
    图1为加替沙星与其他抗菌药药效比较。
    由此可见,在几个喹诺酮类药物中,加替沙星的抗菌活性是最高的。
  • 药代动力学文献资料:加替沙星静脉滴注约1小时左右达加替沙星血药浓度(Cmax)。在推荐剂量范围内加替沙星血药峰浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)随剂量成比例增加。静脉滴注本品200mg至800mg,每天一次,连续14天,加替沙星的药代动力学呈线性和非时间依赖性,并在第3天时可达血药稳态浓度。400mg每天一次静脉注射的平均稳态血药浓度峰值和谷值分别约为4.6mg/L和0.4mg/L。加替沙星片口服与本品静脉注射生物等效,口服的绝对生物利用度约为96%,且静脉注射后1小时的药动学与口服同等剂量片剂相同,提示静脉注射和口服两种途径可交替使用。加替沙星蛋白结合率约为20%,与浓度无关。加替沙星广泛分布于组织和体液中。唾液中药物浓度与血浆浓度相近,而在胆汁、肺泡巨噬细胞、肺实质、肺表皮细胞层、支气管黏膜、窦黏膜、阴道、宫颈、前列腺液、精液等靶组织的药物浓度高于血浆浓度。加替沙星无酶诱导作用,不改变自身和其他合用药物的清除代谢。加替沙星在体内代谢极低,主要以原形经肾脏排出。加替沙星静脉注射后48小时,药物原形在尿中的回收率达70%以上,而其乙二胺和甲基乙二胺代谢物在尿中的浓度不足摄入量的1%,加替沙星平均血浆消除半衰期7~14小时。加替沙星口服或静脉注射后,粪便中加替沙星的原药回收率约5%,提示加替沙星也可经胆道和肠道排出。
  • 毒理研究遗传毒性:Ames试验中本品对多种菌株无致突变作用,但���体外对沙门氏菌株TA102有致突变作用。中国仓鼠V79细胞的基因突变和中国仓鼠CHL/IU细胞的遗传学试验结果均为阳性。类似的结果在其他喹诺酮类的药物也可见,这可能是由高浓度下本品对真核生物的Ⅱ型DNA拓扑异构酶的抑制作用所致。本品经口和静脉给药的小鼠微核试验、大鼠经口给药的细胞遗传学试验、大鼠经口给药的DNA修复试验结果均为阴性。
    生殖毒性:大鼠经口给予剂量高达200mg/kg(以每天全身暴露量[AUC]计,与人最大推荐剂量等效),对大鼠生育力和生殖无不良反应。大鼠和家兔经口给予剂量分别达150mg/kg和50mg/kg(以AUC计,约为临床上人体最大推荐剂量的0.7和1.9倍),未见有致畸胎作用。但是,大鼠在器官形成期,经口或静脉给予剂量分别达200mg/kg和60mg/kg可引起胎仔骨骼畸形;经口或静脉给予剂量分别≥150mg/kg和≥30mg/kg时,可引起胎仔骨骼骨化延迟,包括出现波形肋骨。提示在此剂量下,有轻度的胎仔毒性。此毒性在其他的喹诺酮类药物也可见。大鼠在妊娠后期的最初阶段经口给药剂量达200mg/kg,并持续给药至哺乳期,可见后期的植入后胚胎丢失增加和新生仔鼠和围产期的死亡率升高。这些发现提示了本品的胎仔毒性。
    致癌性:B6C3F1小鼠经掺食给药18月,雌、雄动物剂量分别为90mg/kg和81mg/kg(以AUC计,约为临床上人体最大推荐剂量下的0.13和0.18倍);Fischer344大鼠经掺食给药2年,雌、雄动物剂量分别为139mg/kg和47mg/kg(以AUC计,约为人体最大推荐剂量的0.81和0.36倍),结果均未提示本品有促进肿瘤生长的作用,但是雄性动物当剂量达100mg/kg(以AUC计,约为人体最大推荐剂量的0.74倍)时,与对照组相比,可增加巨粒细胞淋巴(LGL)白血病的发病率,尽管这种增加稍高于已有历史性对照的范围,但是并不能认为雄性动物高剂量下的这些发现会影响到本品临床用药的安全性。本信息由Chemicalbook的瑶瑶编辑。
  • 适应证用于治疗敏感菌株引起的中度以上的下列感染性疾病:
    慢性支气管炎急性发作:由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌或金黄色葡萄球菌所致。
    急性窦炎:由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等所致。
    社区获得性肺炎:由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、嗜肺衣原体、嗜肺支原体或嗜肺军团菌等所致。
    单纯性或复杂性泌尿道感染(膀胱炎):由大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等所致。
    肾盂肾炎:由大肠埃希氏菌等所致。
    单纯性尿道和宫颈淋病:由奈瑟淋球菌所致。
    女性急性单纯性直肠感染:由奈瑟淋球菌所致。
    在治疗之前,为了分离鉴定致病微生物及确定其对加替沙星的敏感性,应做适当的培养和敏感性试验。但在获得细菌检查结果之前即可开始本品治疗。得到细菌学检查结果后,可以继续合适的治疗。
  • 不良反应临床试验中所见不良反应多属轻度,主要见于静脉给药局部和胃肠道及神经系统,包括静脉炎、恶心、呕吐、腹泻、头痛及眩晕等。
    其他少见的临床相关不良事件包括全身反应:变态反应、寒战、发热、背痛、胸痛、虚弱及面部水肿。
    心血管系统:高血压、心悸。
    消化系统:腹痛、便秘、消化不良、舌炎、念珠菌性口腔炎、口腔炎、口腔溃疡、呕吐、食欲不振、胃炎及胃肠胀气。
    代谢与营养系统:外周水肿、高血糖及口渴。
    骨骼肌肉系统:关节痛、下肢痛性痉挛。
    神经系统:多梦、失眠、感觉异常、震颤、血管扩张、眩晕、激动、焦虑、混乱及紧张。
    呼吸系统:呼吸困难、咽炎。
    皮肤及皮肤软组织:皮疹、出汗、皮肤干燥及瘙痒。特殊感官:视觉异常、味觉异常、耳鸣。泌尿生殖系统:排尿困难。
    而罕见的相关不良事件有:思维异常、不能耐受酒精、关节炎、虚弱、哮喘(支气管痉挛)、共济失调、骨痛、心动过缓、胸痛、唇炎、结肠炎、意识模糊、惊厥、紫绀、人格解体、抑郁、糖尿病、吞咽困难、耳痛、淤斑、水肿、鼻衄、欣快感、眼痛、光敏感性、全身水肿、胃肠出血、牙龈炎、口臭、幻觉、呕血、血尿、敌意、感觉过敏、高血糖、肌张力增加、过度通气、低血糖、淋巴结病、斑丘疹、子宫出血、偏头痛、口腔水肿、肌痛、肌无力、颈痛、惊慌、妄想狂、嗅觉倒错、畏光、假膜性肠炎、精神病、上睑下垂、直肠出血、紧张、胸骨下胸痛、心动过速、味觉丧失、舌肿、疱疹等。实验室检查异常改变发生率低,包括:白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白下降、ALT或AST增高,以及碱性磷酸酶、总胆红素、血糖、血清淀粉酶和电解质紊乱等。
  • 药物相互作用1、丙磺舒可抑制本药自肾小管分泌排出,从而增加其血药浓度。
    2、非甾体类解热镇痛药物与喹诺酮类药物同时使用,可能会增加发生中枢神经系统刺激症状和抽搐的危险。
    3、与地高辛同用,未见加替沙星药代动力学发生明显改变,但在部分受试者发现地高辛血药浓度升高。故应监测服用地高辛患者的地高辛毒性反应的症状和体征。对表现出毒性症状和体征的患者,应测定地高辛的血药浓度,并适当调整地高辛剂量。但不推荐事先调整两药剂量。
    加替沙星药物配伍表
    图2为加替沙星药物配伍表。
  • 注意事项1,加替沙星与其他喹诺酮类药物类似,可使心电图Q-T间期延长。Q-T间期延长、低血钾或急性心肌缺血患者应避免使用本品。本品不宜与ⅠA类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)及Ⅲ类(胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物合用;正在使用可引起心电图Q-T间期延长药物(如西沙比利、红霉素、三环类抗抑郁药)的患者慎用本品。
    2,喹诺酮类药物可引起中枢神经系统异常,如紧张、激动、失眠、焦虑、噩梦、颅内压增高等。对患有或疑有中枢神经系统疾患的患者,如严重脑动脉粥样硬化、癫痫或存在癫痫发作因素等,应慎用本品。本品可能会引起眩晕和轻度头痛,从事驾驶汽车等机械作业或从事其他需要精神神经系统警觉或协调活动的患者应慎用。此外,非甾体类消炎镇痛药物与喹诺酮类药物同时使用,可能会增加中枢神经系统刺激症状和抽搐发生的危险性。
    3,与其他喹诺酮药物一样,已见症状性高血糖和低血糖的报道,通常发生于合用口服降糖药(如优降糖)或使用胰岛素的糖尿病患者。这些病人使用本品时应注意监测血糖。如发生血糖异常改变,应立即停药并就诊。
    4,喹诺酮类药物有时可引起严重的甚至致命的过敏反应。对首次发现皮疹或者其他过敏反应时,应立即停用本品。严重过敏反应发生时,可根据临床需要用肾上腺素或其他复苏方法治疗,包括吸氧、输液、抗组胺药、皮质激素、升压类药物以及气道管理等。
    5,有报道接受包括本品在内的几乎所有的抗菌药物治疗后可能发生轻度至致命性假膜性肠炎。因此,对使用任何抗菌药物后出现腹泻的病人应考虑这一诊断。假膜性肠炎的诊断成立后,即应开始治疗。轻度患者停用抗菌药物后即可恢复;中、重度患者,则应酌情补充液体、电解质,并针对艰难梭菌性肠炎抗菌治疗。
    6,本品必须采用无菌方法稀释和配制。在稀释和使用前必须查看有无颗粒状内容物,一旦发现肉眼可见的颗粒状物则应弃去不用。本品仅供单次使用,故配制后未用完部分应弃去。严禁将其他制剂加入含本品的瓶中静脉滴注,也不可将其他静脉制剂与本品经同一静脉输液通道使用。
    7,本品在配制供静脉滴注用每毫升2毫克浓度的静脉滴注液时,为保证滴注液与血浆渗透压等张,不宜采用普通注射用水。
    8,本品静脉滴注时间不少于60分钟,严禁快速静脉滴注或肌内、鞘内、腹腔内或皮下用药。
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