萘丁美酮

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是发病率较高的风湿性疾病，其临床特征以关节肿痛为主，由于发病原因及机制不明，目前的治疗以缓解症状、 保护关节功能为主要目的。非甾类消炎药（nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是治疗类风湿关节炎（RA）等关节炎性疾病最常用的药物，可以缓解关节疼痛和减轻关节炎症。但由于不良反应较多，尤其是胃肠道的不良反应，而限制了该类药的长期应用。VANE等首先认识到NSAIDs的抗炎作用和不良反应 均是因为环氧化酶（cyclooxygenase，COX）受到抑制。COX有COX-1和COX-2 2 种同工酶。COX-2 是与炎症和疾病相关的酶，而COX-1 则与胃肠保护性和血小板聚集相关。抑制COX-1可导致NSAIDs 毒性发生，所以更多特异性抑制 COX-2 而相对较少抑制COX-1的药物应该是较为安全的。
萘丁美酮（Nobumetone）又称萘普酮、瑞力芬、萘布美通、纳布美通、萘美酮，是英国 Beecham 公司开发的一种长效非甾体抗炎镇痛药，属于酮型结构的前体药物，在肝脏内可被代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸，活性代谢物无肝肠循环， 几乎全部经尿液排出体外，具有很强抗炎活性，口服易吸收，而且胃肠道刺激小，不良反应少，耐受性好。主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎、软组织损伤、强直性脊椎炎；对前列腺素合成酶有抑制作用；该药于1985年在爱尔兰上市。其良好的安全性主要基于 2 个因素：首先，与酸性 NSAIDs 不同，萘丁美酮是非酸性的前体药物，在十二指肠吸收后对胃肠粘膜无直接的毒性作用；其次，萘丁美酮经肝脏首过效应代谢后的活性成分6-MNA 经胆计分泌，不再进入 肝肠循环，并几乎全部自尿中排泄。萘丁美酮是一种对 RA 等关节炎性疾病较为有效、安全且服用方便的NSAIDs，值得临床推广使用。 为白色或几乎白色的结晶性粉末。不溶于水，微溶于乙醇和甲醇，易溶于丙酮。 为长效非甾体消炎药的前体药物，是一种非酸性、非离子性前体药物，主要用于急慢性骨关节炎和类风湿性关节炎的症状治疗。作用机理可能和其他非甾体抗炎药一样，作用于氧化酶而抑制前列腺素的合成，口服吸收后在肝脏内被生物转化为活性化合物6-甲氧基-2-萘乙酸（6MNA），它是前列腺生物合成的强抑制剂，其抗炎作用明显强于阿司匹林和芬布芬，对胃的刺激性远远小于萘普生、吲哚美辛和阿司匹林，对血小板和出血时间影响甚微，胃肠黏膜糜烂和胃出血的发生率低。 76例类风湿性关节炎病人分2组，萘丁美酮组46例，男性14例，女性32例，年龄（45±11）岁（22～68岁），给萘丁美酮片1g，po，qd×4周。双氯芬酸组30例，男性6例，女性24例，年龄（44±10）岁（26～64岁），给双氯芬酸50 mg，po，qd×4周。结果：萘丁美酮组总有效率为91%，明显高于双氯芬酸组（73%，P<0.05），2组治疗后临床各指标均有明显改善（P <0.01）。 方法1：以2 -甲氧基萘为原料，进行溴代、格氏反应、加成、还原制备萘丁美酮，由于采用廉价试剂，降低了成本，产率比原来提高了21.8 %，具体反应过程如下：
 
方法2：以2-甲氧基萘为原料，在超声波作用下并使用新型催化剂合成萘丁美酮。通过与文献报道路线的对比，在超声波作用下合成此药反应时间由原先的13.5 h缩短到7.5 h，产率由23.9%提高到39.4%，具体反应过程如下：
 
方法3：β-萘甲醚在AlCl3存在下与丙烯睛反应，生成 3-(6-甲氧基-2-萘基) 丙睛，再与CH3Cl的格氏试剂反应，产物经水解得蔡丁美酮，两步反应总产率约45%，具体反应过程如下： 口服后以非酸性前体药在十二指肠被吸收，经肝脏转化为主要活性产物6-甲氧基-2-萘乙酸（6-MNA）。Tmax为4～6h。与食物或牛奶同服可增加吸收率，使6-MNA 的血浆浓度峰值增加1/3。每日一次用药大约在3～6d达到稳态。6- MNA的PPB可达99%，Vd为75 L。6-MNA在体内分布广泛，主要分布在肝脏、肺、心和肠道，易于扩散至滑膜组织、滑液、纤维囊组织和各种炎性渗出物中。可进入乳汁和胎盘。6- MNA的清除T1/2在年轻人为23 h，在老年人为30 h。6-MNA的稳态血药浓度不受肾功能的影响。老年人达到的血浆浓度高于年轻人，然而每日一次给药不会引起药物蓄积。6-MNA 经肝转化为非活性产物，80%从尿排泄，10%从粪便排泄。 各种急、慢性炎性关节炎、软组织风湿病、运动性软组织损伤、扭伤和挫伤等。其他还可治疗如手术后疼痛、外伤后疼痛、牙痛、拔牙后疼痛、痛经等。 片剂：0.25g; 0.5g。胶囊：0.2g; 0.25g。分散片剂：0.5g。干混悬剂：0.5g。 成人口服，每次1g， qd，睡前服。体重不足50kg的成人可以每日0.5g为起始剂量，逐渐增加至有效剂量。对严重或持续症状，或急性加重期，可另外增加0.5～1g，清晨给药; 儿童用量尚未建立; 肾功能不全时应适当减少剂量。 1. 不良反应发生率约为15%。可见恶心、呕吐、消化不良、腹泻、腹痛、便秘或大便隐血试验阳性、眩晕、头痛、耳鸣、疲乏、失眠、神经过敏、嗜睡、过敏性皮疹和瘙痒、血管神经性水肿、黄疸等。
2. 偶可发生消化性溃疡、肝功能异常、高血压、贫血、凝血功能障碍、血小板减少症、脉管炎、假卟啉病。极少见血尿、蛋白尿，甚至可导致急性肾衰、间质性肾炎、肾病综合征和肾乳头坏死、哮喘、呼吸困难、过敏性肺炎和特发性间质性肺炎等。 患者在使用本品的同时，接受口服抗凝血剂、乙内酰脲类、抗惊厥药或磺酰脲类降糖药，可增加后者的血药浓度。如必须同服，要调整剂量。 1. 活动性消化性溃疡或出血者、严重肝功能异常者、孕妇及哺乳期妇女，对本品或阿司匹林及其他非甾体类抗炎药物过敏者禁用。
2. 肾功能减低者、有心力衰竭或水肿史、高血压患者、肝脏疾病患者、血友病、vonWillebrand病、严重血小板减少症（血小板计数少于50000/mm3）、使用抗凝药物的患者、大量饮酒者及儿童慎用。
3. 用药前后及用药期间应监测急性期反应物[如红细胞沉降速度（ESR）或C-反应蛋白]、血常规和大便隐血试验，血清钠、钾、血尿素氮和肌酐、丙氨酸氨基转移酶 妊娠末3个月不推荐使用萘丁美酮。 [1] 方正等. 萘丁美酮的合成工艺改进. 中国药科大学学报. 2004,35 (1):90～91.
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