CS-1248

NVP-CGM097是一种高效的、选择性的MDM2抑制剂， Ki值为1.3 nM。它与MDM2蛋白的p53结合位点结合，破坏其蛋白间相互作用，导致p53通路的激活。

Target	Value
hMDM2 (Cell-free assay)	1.7 nM

在不同物种间，NVP-CGM097与MDM2的结合能力有所差异。NVP-CGM097对p53:MDM2相互作用的选择性是对p53:MDM4相互作用的1176倍，是对Ras:Raf相互作用的3000倍，而对Bcl-2:Bak, Bcl-2:Bad, Mcl-1:Bak, Mcl-1:NOXA, XIAP:BIR3, c-IAP:BIR3的相互作用没有活性，因此，NVP-CGM097对p53:MDM2具有高选择性。NVP-CGM097能够显著地促进野生型p53进入细胞核，IC50为0.224 μM, 说明它能在活细胞中抑制p53:MDM2的相互作用。NVP-CGM097促进p53如核，从而导致细胞p53依赖性的生长抑制。

静脉注射后，NVP-CGM097的血清清除率在小鼠中为5 mL/min/kg, 在大鼠中为7 mL/min/kg, 在狗中为3 mL/min/kg, 在猴子中为4 mL/min/kg。与肝血流量相比，NVP-CGM097在所有物种中的血清清除率都比较低（通常为5-10%肝血流量）。NVP-CGM097在啮齿类动物和猴子中的半衰期为6-12小时；而在狗中的半衰期为20小时，相对来说更长。进行口服给药后，NVP-CGM097能够很好地被吸收，在给药后1-4.5小时中在体内达到最高浓度。其在小鼠、大鼠和狗中，口服生物活性利用率比较高，而在猴子中相对较低。在体内MDM2扩增的SJSA-1人类肿瘤模型中，NVP-CGM097能够抑制p53和MDM2的相互作用，并重新激活p53通路。在给药30 mg/kg的携瘤小鼠中，p21的mRNA水平升高。对小鼠进行每日给药，将剂量依赖性地显著抑制SJSA-1肿瘤的生长。