鞘氨醇激酶抑制剂

鞘氨醇激酶抑制剂是一种选择性非脂质 SphK（鞘氨醇激酶）抑制剂，其诱导细胞凋亡并抑制体外其他几种肿瘤细胞系的增殖（IC50 = 0.9-4.6 muM）。

SKI II (SphK-I2)是一种高度选择性的，非ATP竞争性的sphingosine kinase (SphK)抑制剂，IC50为0.5 μM，对其他激酶，包括PI3K， PKCα和ERK2没有抑制作用。

Target	Value
Sphingosine Kinase	0.5 μM

SKI II作用于乳腺癌细胞系MDA-MB-231，有效抑制内源性SK活性。SKI II作用于人类癌细胞系，包括T-24, MCF-7, MCF-7/VP, NCI/ADR，具有显著的抗增殖效果，IC50分别为4.6 μM, 1.2 μM, 0.9 μM 和 1.3 μM。SKI II也诱导T24细胞凋亡，与降低S1P水平相一致。SKI II作用于JC细胞，降低S1P形成，IC50为12 μM，这种作用具有浓度依赖性。此外，SKI II通过下调P-gp的表达，及通过下调SPHK1而上调凋亡，可逆转SGC7901/DDP对Cisplatin的耐药性。

SKI II按50 mg/kg剂量腹腔给药或口服给药携带JC乳腺癌细胞的同源Balb/c小鼠实体瘤模型，显著降低肿瘤生长，与对照组相比，无明显的毒性或体重减轻。SKI II按50 mg/kg剂量腹腔注射给药小鼠，通过抑制内源性S1P生成，可改善抗原诱导的支气管平滑肌高反应性。