P005091

P5091是一种三取代噻吩，具有二氯苯硫基，硝基和乙酰基三种取代基，介导抗USP7活性。P5091作用于USP7，具有有效的，特异性的，选择性的去泛素化酶活性。相反, P5091不抑制其他 DUBs 和其他家族半胱氨酸蛋白酶 (EC50 > 100 mM)。P5091抑制具有HA-UbVME标签的USP7，这种作用具有浓度依赖性。P5091抑制 USP7介导的超高分子量泛素链的裂解，这种作用存在剂量依赖性。而且, P5091抑制USP7-而非USP2-或USP8介导的-聚K48连接的泛素链的裂解。P5091抑制USP7，诱导HDM2多泛素化，且加速HDM2降解。P5091作用于MM细胞，抑制 USP7去泛素化酶活性，不抑制蛋白酶活性。P5091抑制MM细胞生长，克服抗Bortezomib性。P5091诱导多种MM细胞系生存力降低，这种作用具有剂量依赖性，包括那些抗 常规疗法Dexamethasone (Dex) (MM.1R), Doxorubicin (Dox-40), 或 Melphalan (LR5) (IC50为6-14 μM)的耐药性。P5091克服骨髓间充质干细胞诱导的MM细胞生长。P5091降低HDM2和HDMX，上调p53和p21水平。总体而言，P5091-诱导的细胞毒性部分是通过HDM2-p21信号轴介导的，虽然P5091处理后，p53得到上调，但P5091的细胞毒活性是不依赖于p53的。