普乐沙福

普乐沙福是一种小分子趋化因子受体CXCR4阻断剂，并阻断其同源配体基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）的结合。SDF-1α和CXCR4被认为在人造血干细胞（HSCs）的移植和返回到骨髓腔中起作用。一旦进入骨髓，干细胞CXCR4可以锚定这些细胞到骨髓基质，直接通过SDF-1α或诱导其他粘附分子。plerixafor治疗导致小鼠，狗和人类的循环造血祖细胞的白细胞增多和升高。plerixafor驱动的CD34+细胞能够在犬移植模型中具有长达一年的再生能力。

与G-CSF联合治疗自体干细胞移植后的非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤。

最常见的不良反应（≥10%）：腹泻，恶心，疲劳，注射局部反应，头痛，关节痛，眩晕，呕吐。

Plerixafor (AMD3100, JM 3100, SID791)是一种趋化因子受体拮抗剂，作用于CXCR4和CXCL12介导的趋化性，无细胞试验中IC50分别为44 nM和5.7 nM。Plerixafor 可抑制human immunodeficiency virus (HIV)复制。

Target	Value
CXCL12 (Cell-free assay)	5.7 nM
CXCR4 (Cell-free assay)	44 nM

Plerixafor抑制CXCL12介导的趋药性，效能稍微高于其对CXCR4的亲和力。 Plerixafor也会拮抗SDF-1/CXCL12配体结合，IC50 为651 nM。Plerixafor抑制SDF-1介导的GTP-结合，SDF-1介导的钙离子流和SDF-1刺激的趋药性，IC50 分别为27 nM，572 nM 和51 nM。用它们的同源配体刺激时，Plerixafor不抑制表达CXCR3，CCR1，CCR2b，CCR4，CCR5或者CCR7的细胞中钙离子流，Plerixafor也不会抑制LTB4的受体结合。Plerixafor自身不会在表达多重GPCRs ，包括CXCR4，CCR4和CCR7的CCRF–CEM细胞中诱导钙离子流。

在糖尿病小鼠体内，Plerixafor单剂量局部给药促进伤口愈合，通过增加细胞因子产生，动员骨髓EPCs，并增强成纤维细胞和单核细胞/巨噬细胞，从而增加血管新生和血管生成发挥作用。同类小鼠以PBS，IGF1，PDGF，SCF，或VEGF连续给药5天，在第5天给药Plerixafor。与PDGF，SCF和VEGF结合Plerixafor的试验组相比，IGF1加Plerixafor的注射小鼠中，菌落的数量和大小最高。

以普乐沙福杂质19为原料合成1,4-Bis((1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1-基)甲基)苯的一般步骤如下：将1,1'-[1,4-亚苯基双（亚甲基）]-双-三-（三氟乙酰基）-1,4,8,11-叠氮基十五烷（3.30g，3.05mmol）溶解于甲醇（6.0mL）中。随后，一次性加入碳酸钾（1.27g，9.1mmol）。将所得悬浮液加热至回流状态，维持3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，加入甲苯（30mL）。通过共沸蒸馏去除甲醇。待甲醇完全蒸发后，将含有无机盐的热甲苯悬浮液进行过滤，随后浓缩滤液，得到AMD3100游离碱（1.32g，收率86%），为白色固体。所得产品的所有物理化学性质与文献报道的通过已知方法制备的真实样品数据相符。

参考文献：

[1] Patent: US2006/35829, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 24

[2] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2009, vol. 17, # 4, p. 1486 - 1493

[3] Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, # 12, p. 2481 - 2483