PPDA-001 HCL SALT

多种类型的癌细胞对ICEC0942造成的CDK7抑制作用高度敏感，GI50值范围为0.2-0.3 μM。在MCF7乳腺癌细胞中，ICEC0942以依赖于浓度和处理时间的方式一直PolII, CDK1, CDK2以及视网膜母细胞瘤蛋白（RB）磷酸化。ICEC0942可抑制CDK7底物的磷酸化、引起细胞周期阻滞以及凋亡。

在乳腺癌和结肠直肠癌移植瘤模型中，ICEC0942具有实质性抗肿瘤作用。为了探究其药代动力学特征，对雄性CD1小鼠通过静脉注射、皮下注射或口服途径给药（10 mg/kg）:给药后，在血浆中，ICEC0942以双相方式下降 ，说明它在体内可快速进入肿瘤组织。在静脉注射10 mg/kg后，其血浆清除率（CL）为78 ml.min/kg，血液-血浆浓度比值为1.81，半衰期为1.9小时。在单次口服给药（100 mg/kg）2小时和4小时后检测，仅有小部分（13.5%）化合物被代谢。ICEC0942在小鼠中的口服生物利用度（10 mg/kg PO）为30%。口服后，到达血浆浓度峰值的时间（Tmax）约为2小时，不受剂量升高的影响。超过此剂量范围，血浆峰值浓度（Cmax）呈剂量线性相关。在荷瘤小鼠中，给药6小时后，ICEC0942在肿瘤中有明显积累，肿瘤组织中的药物浓度的衰退明显滞后于血浆。