来尼奥利西布

来尼奥利西布（Leniolisib）是由诺华（Novartis）研发、Pharming Group NV引进的口服选择性磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂，每日两次给药，用于治疗活化性磷酸肌醇3-激酶δ综合征（APDS）。 APDS是一种由PIK3CD或PIK3R1基因突变引起的原发性免疫缺陷，突变导致PI3Kδ通路异常激活，引发反复感染、淋巴组织增生、自身免疫反应及淋巴瘤风险升高。现有疗法（如免疫抑制剂、免疫球蛋白替代治疗）仅缓解症状，而无法针对PI3Kδ通路过度活跃的病理核心。来尼奥利西布通过特异性抑制PI3Kδ活性，直接调控异常免疫信号传导，成为首款针对APDS病因的靶向治疗药物。2023年3月，美国FDA批准其用于12岁及以上患者，标志着该疾病从对症支持到精准治疗的突破。

Leniolisib (CDZ 173)是有效的选择性PI3Kδ抑制剂，对PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ和PI3Kδ的IC50分别为0.244, 0.424, 2.23和0.011 μM。

Target	Value
PI3Kδ (Cell-free assay)	0.011 μM
PI3Kα (Cell-free assay)	0.244 μM
PI3Kβ (Cell-free assay)	0.424 μM
DNA-PK ()	0.88 μM
DNA-PK (Cell-free assay)	0.88 μM

在体外，CDZ173抑制大范围的免疫细胞功能，如B细胞、T细胞、中性粒细胞、单核细胞、嗜碱粒细胞、浆细胞样树突状细胞和肥大细胞。在所检测的最高浓度下，CDZ173对CYP亚型（3A3, 2D9, 2D6, 2C9）、离子通道库（包括hREG）、蛋白酶库没有活性。在一个包含50个安全相关的靶标库中（GPCRs、离子通道和转运体），CDZ173仅对hPDE4D和5HT2B具有可检测的活性，IC50分别为4.7 μM和7.7 μM。

CDZ173大鼠和猴体内抑制B细胞激活，呈浓度依赖和时间依赖关系。在预防性或治疗性给药后，CDZ173在大鼠胶原性关节炎模型中有效地抑制抗原特异的抗体生成、减少疾病症状。CDZ173在各个物种体内能被快速吸收，在口服后，迅速达到Tmax；而在大鼠和猴体内清除率处于中等偏低，在狗中清除率非常低--所以在血液中暴露量高。CDZ173在狗与血浆蛋白结合非常高（>99%），而化合物的分布限于阻止内（Vss = 0.3 L/kg）。