CS-2638

Sitravatinib (MGCD516, MG-516)是一种新型的、靶向多种参与调节S180肉瘤细胞生长的RTKs的小分子抑制剂，包括c-Kit, PDGFRβ, PDGFRα, c-Met和Axl。

Target	Value
DDR2 (Cell-free assay)	0.5 nM
EPHA3 (Cell-free assay)	1 nM
Axl (Cell-free assay)	1.5 nM
Mer (Cell-free assay)	2 nM
VEGFR3 (FLT4) (Cell-free assay)	2 nM

MGCD516 (Sitravatinib)是一种口服的小分子抑制剂，抑制一组密切相关的RTKs，包括RET、split RTKs（VEGFR, PDGFR和KIT）、TRK家族、DDR2和Axl。MGCD516导致潜在的驱动者RTKs的磷酸化被显著抑制、并在体外诱导有效的抗增殖效果。

在含有遗传性变异的sitravatinib靶标（包括RET, NTRK或CHR4q12的扩增）的非临床的癌症模型中，Sitravatinib具有抗肿瘤活性。对异种移植瘤模型进行体内MGCD516给药，可显著抑制肿瘤生长，其效果优于imatinib和crizotinib（两种已被充分研究的多激酶抑制剂，具有重叠的目标特异性）。

步骤2. 合成N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺（147）: 将化合物146（0.59 g，0.81 mmol）溶于二氯甲烷（50 mL）中，加入三氟乙酸（TFA，3 mL）。反应混合物在室温下搅拌18小时。反应完成后，将溶液浓缩以去除溶剂。将残余物分配于二氯甲烷和1M氢氧化钠溶液之间，过滤除去不溶性杂质。分离有机相，依次用1M氢氧化钠溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到目标化合物147（0.35 g，收率69%）。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ（ppm）: 10.40（s，1H），10.01（s，1H），8.55（d，J = 1.6 Hz，1H），8.51（d，J = 5.3 Hz，1H），8.31（s，1H），8.22（d，J = 8.0 Hz，1H），7.92-7.87（m，2H），7.65-7.61（m，2H），7.52-7.43（m，2H），7.17-7.12（m，2H），6.64（d，J = 5.5 Hz，1H），3.77（s，2H），3.40（t，J = 5.7 Hz，2H），3.23（s，3H），2.64（t，J = 5.7 Hz，2H），1.46（br s，4H）。质谱（m/z）: 630.1（M + H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2009/26717, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 114-115

[2] Patent: WO2009/26720, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 99; 100